175022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-acetilénaril prosztaglandinok előállítására
9 175022 10 ziológiai hatásaik a PGE2 -vegyületekkel összehasonlítva csökkennek. Fenti szempontból kiváltképpen megfelelnek a 9-oxi-l l-dezoxi-15-hidroxi-16-fenil-co-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-savak és ezek p-bifenilil-észterei. Ezek a vegyületek erős fekély elleni hatást is mutatnak. A 16-fenil- és -ß -naftil-vegyületek különösképpen jól használhatók a peptikus fekélyek kezelésére. A találmány szerint előállított savaknak a fenti célokra alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható sói a gyógyszerészetileg elfogadható fémkationokkal, ammonium-, amin- vagy kvaterner ammónium-kationnal alkotott sói. Fenti célokra igen előnyösek az alkálifémekből származó kationok, így a lítium, nátrium és kálium, továbbá az alkáliföldfémek kationjai, így a magnézium és kalcium, vagy más fémek, így az alumínium, cink és vas kationos formái. Gyógyszerészetileg elfogadható amin-kationok a primer, szekunder vagy tercier aminok kationjai. Ilyen aminok például a metilamin, dimetilamin, trietilamin, etilamin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metil-hexilamin, decilamin, dodecilamin, allilamin, krotilamin, ciklopentilamín, dicíklohexílamin, benzilamin, dibenzilamin, a-feniletilamin, ß -fenil-etilamin, etiléndiamin, dietiléntriamin, továbbá más, hasonló alifás, cikloalifás és aromás aminok legfeljebb 18 szénatomszámig, valamint a heterociklusos aminok, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazon és ezek rövidszénláncú alkil-származékai, például 1-metil-pirrolidin, 1,4-dimetil-piperazin, 2-metil-piperidin és hasonlóak, valamint vízoldható vagy hidrofil csoportokat tartalmazó aminok, például mono-, di- és trietanolamin, etildietanolamin, N-butil-etanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etil-l,3-propándiol, 2-amino-2-metil-1 -propanol, trisz(hidroxi-metil)-aminometán, N-fenil-etanolamin, N-(p-terc-amilfenil)-dietanolamin, galaktamin, N-metil-glukamin, N-metil-glükózamin, efedrin, fenilefrin, epinefrin, prokain stb. Gyógyszerészetileg elfogadható megfelelő kvaterner ammónium-kationok a tetrametilammónium-, tetraetilammónium-, benziltrimetilammónium-, feniltrietilammónium-kation és hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek különböző gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók, amelyek a vegyületeket, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazzák, és a természetes prosztaglandinokhoz hasonlóan többféle módon alkalmazhatók, így intravénásán, orálisan, helyileg, aeroszol alakjában, intravaginálisan és orron át. A találmány szerinti előállított 16-fenil-cj-tetranor-prosztaglandin-analógok és p-bifenilil-észtereik mint vérnyomáscsökkentő szerek használhatók. E vegyületeket alkalmazhatjuk szisztémikusan vagy előnyösen intravénásán, napi kb. 0,01—1,0 mg/kg testsúly dózisban. A 16-aril-oj-tetranor-prosztaglandin-analógok és észtereik mint fekély elleni szerek is használhatók. Peptikus fekélyek kezelésére a vegyületeket orálisan, kapszulák vagy tabletták alakjában, napi 0,01-1,0 mg/kg testsúly dózisban adhatjuk be. A fenti, vagy bármely más lehetséges dózisforma előállításához számos különböző, a reakcióra iners, hígító-, kötő- és hordozóanyag használható. Ilyen anyagok például a víz, et and, zselatin, laktóz, keményítők, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, mézgák, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin és a gyógyszerek más, ismert hordozói. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így konzerváló-, nedvesítő-, stabilizáló-szereket, vagy más terápiás anyagokat, például antibiotikumokat. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a példákra korlátoznánk. A példákban a hőmérséklet °C-ban értendő. Az olvadás- és forráspontok korrigálatlanok. 1. példa 2-[5a-Hidroxi-2/3-(2,2-dibrómvinil)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-lakton (2) 138 g (0,528 mól) trifenilfoszfin 800 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 0 °C-on, száraz nitrogénatmoszférában egy részletben hozzáadjuk 87,3 g (0,264 mól) széntetrabromid 100 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát. Az így kapott élénk narancsszínű oldatot 5 percig keverjük. Ehhez az oldathoz adjuk 20,4 g (0,132 mól) 2-(5a-hidroxi-2|3-formil-ciklopent-la-il)-ecetsav-7-lakton (1) 100 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát 2 perc alatt, csepegtető tölcséren át. A reakcióelegyet további 4 percig keverjük, majd 5 liter pentánnal hígítjuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az oldhatatlan frakciót újra feldolgozzuk további ciklusokban, metilénkloridos extrakcióval és pentános kicsapással, hogy az olefines terméket teljesen eltávolít - suk. Az egyesített pentános frakciókat bepárolva 90 g (>100%) nyers 2-(5a-hidroxi-2ß -(2,2-dibrómvinil)-ciklopent-la-il)-ecetsav-7-laktont (2) kapunk. A terméket 700 g szilikagélen (Baker „Analyzed” reagent 60—200 mesh) kromatografálva tisztítjuk. A tiszta 2-[5a-hidroxi-2|3 -(2,2-dibrómvinil)-cildopent-la-il]-ecetsav-7-lakton (2) hozama 28,7 g (70%). MMR-spektrum (CDCI3) 5-értékek: dublett 6,40 (1H) (vinil-hidrogén), széles szingulett 5,05 (1H), és multiplettek 2,40-3,20 (4H) és 1,25-2,40 (4H) (maradék protonok). IR-spektrum (CHC13): A 7-lakton-karboniltól származó erős adszorpció 1770 cm'1 -nél. 2. példa 2-[5a-Hidroxi-2/3 -(2,2-dibrómvinil)-ciklopent-la-iI]-acetaldehid-7-félacetál (3) 28,7 g (92,6 mmól) 2-[-5a-hidroxi-2/3 -(2,2-dibrómvinil)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-laktom (2) 700 ml száraz toluolban oldjuk, és az oldatot száraz nitrogénatmoszférában —78°-ra lehűtjük. A lehűtött oldathoz n-hexánban 114 ml (92,6 mmól) 20%-os diizobutilalumíniumhidridet (Alfa Inorganics) csepegtetünk olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséldet -66° alatt maradjon. A reakcióelegyet -78°-on 10 percig keverjük, majd 2,5 liter éterrel hígítjuk, kétszer 200 ml 50%-os kálium-nátrium-tartarát-oldattal mossuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
