175022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-acetilénaril prosztaglandinok előállítására
175022 8 tografáljuk. így lényegileg tiszta terméket (12) kapunk. A [B] reakcióvázlatból látható továbbá, hogy a fenti vegyület (9) átalakítható a megfelelő 15a-hidroxi-PGF2a termékké (10) is. Ezt a (9 -*■ 12) reakciósorozatnál leírt módon, jégecet—víz keverékével hidrolizálva végezzük. Az előző bekezdés szerinti kapott terméket (12) átalakíthatjuk a megfelelő 15-oxo-PGE2 vegyületté (11) úgy, hogy legalább egy ekvivalens Jones-reagenssel, vagy más olyan reagenssel kezeljük, amely a hidroxilcsoportokat oxidálja, de a kettős és hármas kötéseket nem. Alternatív módon úgy is eljárhatunk, hogy a megfelelő 15a-hidroxi-PGF2a-terméket (10) legalább kb. két ekvivalens Jones-reagenssel kezeljük, így szintén a megfelelő 15-oxo-PGE2-vegyületet (11) kapjuk. A (9 ->-13) lépés során a kiindulási vegyületet (9) a 9-helyzetben ecetsavanhidriddel és piridinnel acilezzük, így acetát-köztiterméket állítunk elő. Más blokkoló csoportokat is használhatunk, feltéve, hogy a csoport enyhe savas hidrolízisnél stabil marad. Ilyen csoportok a 2—9 szénatomos alkanoil-, legfeljebb 10 szénatomos fenilalkanoil-, benzoil-, tolil-, p-fenil-benzoil- vagy a- vagy ß-naftoil-csoportok. A C! 5 helyzetben levő védőcsoportot ezután a fenti módon eltávolítva a második köztiterméket kapjuk. A következő lépés a Ci5-helyzetű alkoholcsoport oxidációja, így kapjuk a harmadik köztiterméket. Az oxidációhoz használható bármely reagens, amely hidroxilcsoportokat oxidálni képes, de a kettős kötéseket nem támadja meg, általában a legelőnyösebb a Jones-reagens. Az utolsó lépés ebben a sorozatban a C9-helyzetű védőcsoport átészterezése. Ezt általában vízmentes káliumkarbonáttal történő kezeléssel végezzük, alkoholos oldószerben, így metanolban, ami a megfelelő 15-keto-F20 analógot eredményezi. A C, ;-konfiguráció megállapítását az alkohol (8) és a Cj 5-epi-vegyiilet (8) eltérő vékonyrétegkromatográfiás mozgékonyságán alapszik. Feltételezzük, hogy a kevésbé poláris (nagyobb Rf-értékű) epimer a 15a-hidroxi-konfigurációjú és a polárisabb (kisebb Rf-értékű) epimer a 15(3 -hidroxi-konfigurációjú. Megfelelő oldószerrendszerek például az éter vagy etilacetát benzolos keverékei. A C) 5-konfigurációval kapcsolatos feltételezésünket a természetes prosztaglandinok szintézisénél megfigyelt konfigurációkra alapozzuk [Corey és tsai, J. Am. Chem. Soc., 93, 1491 (1971)]. A találmány szerinti vegyületek fenil- és szubsztituált fenilésztereit úgy állítjuk elő, hogy egy prosztánsavat a reakcióra iners oldószerben, például száraz metilénkloridban, kondenzálószer, így diciklohexilkarbodiimid vagy dietilkarbodiimid jelenlétében egy megfelelő fenollal reagáltatunk. így például ent-9-oxo-l 1 -dezoxi-1 5(3-hidroxi-16-fenil-co-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-savat p-fenil-fenollal reagáltatunk száraz metilénkloridban diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, s így képezzük a megfelelő észtert. A találmány szerinti vegyületek alkil- és fenilalkilésztereit úgy állítjuk elő, hogy egy prosztánsavat a reakcióra iners oldószerben, például éterben vagy tetrahidrofuránban egy megfelelő diazoalkánnal reagáltatunk. A találmány szerinti vegyületek észtereit alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy a prosztánsa7 vat először pivaloilkloriddal reagáltatjuk a reakcióra iners oldószerben, például éterben, egy megfelelő bázis, például trietilamin jelenlétében, és az így kapott köztiterméket egy megfelelő alkohollal reagáltatjuk. A fenti műveletekben, ott ahol oszlopkromatográfiás tisztítás szükséges, a megfelelő kromatográfiás adszorbens alumíniumoxid vagy szilikagél. A kromatográfiát célszerűen a reakcióra iners oldószerben végezzük, ez lehet például éter, etilacetát, benzol, kloroform, metilénklorid, ciklohexán vagy n-hexán. Az eljárást részletesebben a példák szemléltetik. Ott ahol nagynyomású folyadék-kromatográfia szükséges, a megfelelő adszorbensek például a „Corasil”, ,,Porasü” és „Lichrosorb” elnevezésű kereskedelmi készítmények, iners oldószerek, például éter, kloroform, metilénklorid, ciklohexán vagy n-hexán alkalmazásával. Beláthatjuk, hogy a reakció vázlat ok képletei optikailag aktív vegyületeket jelentenek. A leírásban és az igénypontokban szereplő képletek mindkét optikai antipódot, tehát a 8,12-nat és 8,12-ent antipódot magukba foglalják. A két optikai antipódot ugyanazzal az eljárással könnyen előállíthatjuk, a megfelelő optikai aktivitással rendelkező aldehid-előtermék alkalmazásával. Nyilvánvaló, hogy a megfelelő racemátok - mivel a fent említett, biológiailag aktív optikai izomereket tartalmazzák — értékes biológiai tulajdonságokat mutatnak. A racemátok előállítása tehát ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A racém keverékeket könnyen előállíthatjuk ugyanazzal az eljárással, mint az optikailag aktív vegyületeket, az optikailag aktív kiindulási anyagok helyett a megfelelő racém előtermékeket használva. Számos in vivo és in vitro kísérlet bizonyítja, hogy a találmány szerint előállított új prosztaglandin-analógok a természetes prosztaglandinokéhoz hasonló, de azokénál a szövetekre sokkal szelektívebb és hosszabb ideig tartó fiziológiai hatásokkal rendelkeznek. Többek között az alábbi kísérleteket végeztük: megvizsgáltuk a vegyületek hatását kutyák vérnyomására, patkányoknál stresszhatásra kialakult fekélyesedés gátlására, a vegyületek hatását egerek diaréjára, patkányoknál és kutyáknál stimulált gyomorsavkiválasztás gátlására, tengerimalacok és patkányok izolált mohén görcs előidézésére, tengerimalacoknál hisztaminnal előidézett bronchiális görcs megszüntetésére, és végül mint fogamzásgátlókat patkányoknál és tengerimalacoknál. A kísérletek során észlelt fiziológiai reakciók igen hasznosak annak megállapításánál, hogy a különböző természetes és kóros állapotok kezelésénél a vegyületek milyen hatással rendelkeznek. A következő hatásokat állapítottuk meg: értágító hatás, magas vérnyomás elleni hatás, hörgőtágító hatás, arritmia elleni hatás, szívet stimuláló hatás, fogamzásgátló hatás és fekély elleni hatás. Az E-sorba tartozó 11-dezoxi-prosztaglandinok egyik előnye a PGE2-vegyületekkel összehasonlítva az, hogy általában nagyobb stabilitásúak. A találmány szerint előállított új 1 l-dezoxi-16-aril-w-tetranor-prosztaglandinok továbbá a természetben előforduló prosztaglandinokhoz viszonyítva sokkal szelektívebb hatásúak, és számos esetben hosszabb hatástartamúak. A találmány szerint előállított új prosztaglandin-analógok, főképpen a 16-fenil-vegyületek, igen jó hatásúak a magas vérnyomásra. Ugyanakkor más fi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
