175022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-acetilénaril prosztaglandinok előállítására
175022 6 tovább. A félacetált (3) oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A (3 -* 4) lépés során a félacetált (3) metilacetállá (4) alakítjuk. Ezt úgy végezzük, hogy a félacetált (3) katalizátor, például bórtrifluorid-éterát jelenlétében vízmentes metanolban feloldjuk. A terméket bepárlássai elkülönítjük, éterrel hígítjuk, sóoldattal extraháljuk, szárítóanyaggal, például nátriumszulfáttal szárítjuk, és végül még egyszer bepároljuk. A (4 -» 5) lépés a 2,2-dibrómvinil-csoport átalakítását foglalja magába etinilcsoporttá. Ezt úgy végezzük, hogy a vegyületet legalább két ekvivalens erős bázisos szerves fémvegyülettel, így n-butil-lítiummal vagy fenillítiummal kezeljük a reakcióra iners oldószerben, például gyakorlatilag vízmentes tetrahidrofuránban, amíg a reakció lényegileg végbemegy. Alacsony, kb. —(60—80) C° hőmérséklet alkalmazása előnyös ennél a reakciónál. A reakcióterméket vízben lehűtjük, a nyersterméket a (3 -»■ 4) lépésnél leírtak szerinti elkülönítjük, és tiszta termék előállítása céljából desztilláljuk. Az (5 -»• 6) lépésben a fentiekben kapott terméket (5) a reakcióra iners oldószerben, így lényegileg vízmentes tetrahidrofuránban, iners atmoszférában, erős bázisos szerves fémvegyület, így n-butil-lítium jelenlétében egy ArCH2CHO általános képletű aldehiddel - a képletben Ar fenil-, monoszubsztituált fenil-, avagy 0-naftil-csoport, ahol a fenilcsoport szubsztituense fluor-, klór- vagy brómatom, trifiuormetil-, fenil-, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxícsoport — reagáltatjuk. Bármely Ar csoport, amely a találmány oltalmi körébe esik, használható itt. Az 5 termeket és a bázist kb. 0 °C-on lassan összekeverjük, majd kb. —(60—80) °C-ra lehűtjük, és az aldehidet lassan hozzáadjuk. A reakciókeveréket vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres extrák - tumot szárítjuk és bepároljuk, így nyers terméket (6) kapunk, amit szilikagél oszlopon kromatografálva tisztíthatunk. Ez a reakció a 3a-és 3ß -hidroxi-vegyületek epimer keverékét eredményezi. Csak az a-epimert ábrázoltuk. Kívánt esetben a keveréket ennél a lépésnél a következőkben leírt nagynyomású folyadékkromatográfiával rezolválhatjuk. Ha a keveréket rezolváljuk, és a szintézis többi lépését csak az egyik epimerrel végezzük, akkor a prosztaglandin végtermék konfigurációja a 15-helyzetben azonos lesz a 6 vegyüld azon epimeijéével, amelyiket felhasználtuk, természetesen csak ha a hidroxilcsoportot nem oxidáltuk ketocsoporttá. A (6 -*• 7) lépésben 3-hidroxi-csoportot a reakcióra iners oldószerben, így metilénklordiban, bázis, pl. piridin jelenlétében benzoilkloriddal reagáltatva észterezzük. A reakciókeveréket iners atmoszférában, így száraz nitrogéngázban keverjük, amíg a reakció lényegileg tökéletesen végbemegy. A reakciókeveréket vízbe öntjük, és éterrel néhányszor extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük, és hideg hígított sósavval mossuk. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk a 7 vegyületet. A (7 -*• 8) lépés első művelete a 7 metilacetál átalakítása félacetállá. Ezt úgy végezzük, hogy a metilacetált oldószerben, például víz-tetrahidrofurán 1:1 arányú keverékében ásványi sav, így sósav jelenlétében, szobahőmérsékleten szolvolizáljuk. A félacetált éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepárlással izoláljuk. Ez5 után a félacetált laktonná alakítjuk, olyan reagenssel oxidálva, amely csak a hidroxilcsoportokat oxidálja, a C—C telítetlen kötéseket nem. Előnyösen Jones-reagenst használunk [Fieser and Fieser: Reagents for Onanie Synthesis, Wiley (New York, 1967) p. 142—143]. A terméket vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk. az extraktumot szárítjuk, és bepárlással izoláljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk, így lényegében tiszta, 3-benzoil-csopor.íal védett 7-laktont kapunk. Alternatív módon úgy is eljárhatunk, hogy a 3-benzoil-csoporttal védett y-laktont Jones-reagenssel közvetlenül a 7 vegyületből állítjuk elő. A benzoilcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a vegyületet lényegileg vízmentes metanolban, gyakorlatilag vízmentes káliumkarbonát jelenlétében, iners atmoszférában, szobahőmérsékleten szolvolizáljuk. A reakciókeveréket sósavval kb. 3 pH-értékre megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot sóoldattal mossuk, szárítóanyaggal, például nátriumszulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. Az így elkülönített nyersterméket (8) oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. A (8—^9) lépésben az első művelet a 3-hidroxi-csoport megvédése, amit úgy végzünk, hogy a vegyületet (8) a reakcióra iners oldószerben, így metilénkloridban, kb 0 °C-on, iners atmoszférában, hozzáadott p-toluolszulfonsav-monohidrát jelenlétében, kis moláris feleslegben 2,3-dihidropiránnal reagáltatjuk. A reakciókeveréket éterbe öntjük, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és a nyersterméket bepárlással elkülönítjük. A nyersterméket a fentiekben leírtak szerint diizobutilalumíniumhidridde! redukálva 7-félacetáIlá alakítjuk. A terméket izoláljuk, és a már említett módon oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A y-félacetált egy ilid-vegyülettel reagáltatva kapjuk a következő terméket (9) . Az ilidet (4-karboxi-n-butil)-trifenilfoszfóniumbromidból képezzük nátrium-metilszulfinilmetiddel kb. 1:2 mólarányban, a reakcióra iners oldószerben, így száraz dimetilszulfoxidban, iners atomoszférában, kb. 40 °C-on. Az ilidet tartalmazó reakciókeverékhez lassan hozzáadjuk a 7-félacetált. Kb. 1 óra múlva a reakciót jeges vízben leállítjuk, és a keverékre etilacetátot rétegzünk. Az. oldatot ezután etilacetáttal néhányszor extraháljuk, az egyesített szerves extraktumoka* sóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, szárazra pároljuk, a szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. A sz.űrletet betoményítjuk, oszlopkromatográfiával tisztítjuk, bepároljuk, s a terméket (9) elkülönítjük. A vegyület tetrazolil-analógját úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti reakcióban a [4-(2-tetrazol-5-il)-butil]-trifenilfoszfóniumbromid ilidjét használjuk. Amint a [BJ reakcióvázlatból látható, a fenti terméket (9) a megfelelő 15a-hidroxi-PGE2-analóggá (12) alakíthatjuk át úgy, hogy először a 9a-hídroxi-csoportot Jones-reagenssel kezelve ketocsoporttá alakítjuk, és a terméket a fent leírt módon izoláljuk. Ezt a 9-oxo-l 5a-tetrahidropiran-2-iloxi-vegyületet azután 15a-hidroxi-vegyületté alakítjuk, például úgy, hogy a jégecet—víz 65:35 arányú keverékében iners atmoszférában feloldjuk, és kb. szobahőmérsékleten keverjük, amíg a reakció gyakorlatilag teljesen végbemegy. A keveréket bepároljuk, és szilikagél oszlopon kroma-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
