175022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-acetilénaril prosztaglandinok előállítására
3 175022 4 molekulához, hogy az alkinilvegyületet fémvegyületté alakítják, majd az így kapott vegyületet egy CF3(C=0)R6 általános képletű ketonnal reagáltatják, ahol R6 5-10 szénatomos alkil- vagy alkenücsoport. A 278 760 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (73/05304 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés) a C általános képletnek megfelelő prosztaglandinok sorozatát ismerteti, ahol Q többek között lehet metilén-, hidroxil-, tetrahidropiraniloxi-metilén-csoport, A hidrogénatom vagy 1—7 szénatomos alkilcsoport, A’hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, A” hidroxi-, tetrahidropiraniloxi-, alkoxialkoxi- vagy trialkilsziloxicsoport, ahol mindegyik alkilcsoport 1—7 szénatomos, m értéke 6 vagy 7 és n = 2-8 közötti egész szám. Ezek a vegyületek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől szerkezetileg és hatásukban is különböznek. A találmány szerint előállított vegyületek az alsó szénlánc egyenes részében négy szénatomot tartalmaznak, és ez a lánc fenil- vagy naftilcsoporttal végződik, míg az említett irodalomból ismert vegyületek metilcsoporttal végződő, 6-12 szénatomos láncot tartalmaznak. A találmány szerint előállított vegyületek továbbá mint vérnyomáscsökkentő és fekély elleni szerek használhatók, míg az ismert vegyületek fekélyek kezelésére és mint fogamzásgátlók alkalmazhatók. A találmány szerint az I általános képletű optikailag aktív vegyületeket, ezek optikai antipódjait és racém keverékeit állítjuk elő. A képletben X és M jelentése ketocsoport, a H ,OH vagy a H , OH \ o' v / csoport, az 5-helyzetben levő kettős kötés cisz-O-kettős kötés, Q tetrazol-5-il- vagy a -C-OR-csoport, ahol R hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 3—8 szénatomos cikloalkil- vagy bifenilil-csoport, és Ar fenil- vagy naftil-csoport. Az I általános képlet körébe tartozó vegyületek közül kiváltképpen előnyösek az la és Ib általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol a hullámvonalak azt jelentik, hogy a 15-helyzetű hidroxilcsoport Q- vagy ß-helyzetben kapcsolódhat. R lehetésges jelentései közül előnyös a hidrogénatom és a p-bifenil-csoport. A találmány szerint előállított vegyületek közül kiváltképpen értékesek a 9-oxo-l l-dezoxi-15-hidroxi-l6-fenil-CL>-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-savak és ezek p-bifenil-észterei. Ezek a vegyületek különösen jól alkalmazhatók mint vérnyomáscsökkentő szerek, amit kutyákon végzett kísérleteknél a szisztematikus vérnyomást csökkentő képességük igazolt. A találmány szerinti előállított vegyületek fekély elleni hatással is rendelkeznek. Ezt a hatásukat patkányokon, 1,0 mg orális dózis beadásánál figyeltük meg. Azt találtuk továbbá, hogy a IV és V általános képletű vegyületek, optikai antipódjaik és racém keverékeik - ahol Z jelentése ketocsoport, a H sOH, H ! OH, H3CO^H vagy H3 CO^ H csoport értékes köztitermékek azoknak a prosztaglandinoknak az előállításánál, amelyek a C! 3-Ci 4 helyzetben acetilénkötéssel rendelkeznek. Ezek a vegyületek természetesen a fent említett 13,14-acetilén-prosztaglandinok előtermékeinek előállításához is használhatók. Eljárást dolgoztunk ki a fenti köztitermékek előállítására is az ismert 2-[5a-hidroxi-2ß-(aldehid)ciklo- 5 pent-la-il]-ecetsav-7-laktonból [Corey és Ravindranathan, Tetrahedron Letters, 4753 (1971)]. Eljárásunk szerint széntetrabromidot trifenilfoszfinnal reagáltatunk kb. 1:2 mólarányban a reakcióra iners oldószerben, amíg a reakció foszforán vagy ilid képződése 10 közben lényegileg végbemegy. Ezután a 7-laktont a reakciókeverékhez adjuk, és így képezzük a megfelelő 2ß-(2,2-dibrömvinil)-vegyületet. Ezt a vegyületet azután fémhidriddel végzett ismert redukcióval, amely az olefinkötéseket nem redukálja, 7-félacetállá alakítj5 juk. Alkalmazható hidrid például a diizobutilalumíniumhidrid. A félacetált ezután a szokásos módon 7-metilacetállá, és ezt a vegyületet a megfelelő 2/3-etinil-vegyületté alakítjuk úgy, hogy a reakcióra iners oldószerben, kb. -60 °C alatti hőmérsékleten erős 20 bázissal, így n-butil-litiummal, terc-butillítiummal vagy fenillítiummal reagáltatjuk, a reakcióhőmérsékletet szobahőfokra hagyjuk emelkedni, majd a keveréket vízben lehűtjük. Amint az [A] reakcióvázlatból látható, az első lépés 25 (1 -*-2) egy Wittig-típusú kondenzáció az 1 képletű ismert aldehid [Corey és Ravindranathan, 1. fent) és trifeniltribrómmetil-foszfóniumbromid között, így kapjuk a 2ß-{2,2-dibr0mvinil)-vegyületet (2). A szokásos Wittig-reakciónál a reaktív foszforán vagy ilid úgy 30 képződik, hogy a foszfóniumsót erős bázissal, így n-butil-lítiummal reagáltatják, majd az aldehidet ezután adják a reakciókeverékhez, és így képezik a Wittig kondenzációs terméket. Jelen esetben azonban széntetrabromidot reagáltatunk mintegy kétszeres 35 mólnyi. mennyiségű trifenilfoszfinnal, a reakcióra iners oldószerben, ami lényegileg vízmentes metilénklorid, és a reakciót iners atmoszférában végezzük, amíg a foszforánképződés reakciója lényegileg befejeződött. A reakcióra iners oldószer és atmoszféra az, 40 amely az alkalmazott körülmények között a reagensekre és a termékekre káros hatást nem fejt ki. Jelen esetben a foszforán akkor képződik, amikor a feleslegben levő trifenilfoszfin a foszfóniumsóval reagál. Valószínűleg egy redox mechanizmus megy itt végbe, 45 bár ilyen mechanizmus nem szükséges az eljárás megfelelő végrehajtásához. Ezután a foszforánhoz adjuk az aldehidet (1), és a reakcióelegyet keverjük, amíg a 2-(5a-hidroxi-2j3-(2,2-dibrómvinil)-ciklopent-l or-il)-ecetsav-7-lakton (2) képződése lényegileg befejező- 50 dik. A terméket nem-poláris szénhidrogén oldószerrel, így pentánnal vagy petroléterrel kicsapva elkülönítjük. Az oldhatatlan frakciót izoláljuk, és poláris oldószerrel, például metilénkloriddal kezeljük, ezt a folyamatot többször ismételve. A terméket (2) az egyesí- 55 tett nem-poláris frakciókat bepárolva elkülönítjük, és például szilikagél adszorbensen szilárd-folyadék kromatográfiával tisztítjuk. A lakton (2) redukcióját (2 ->■ 3) a félacetállá (3) megfelelő redukálószer, így diizobutil-alumíniumhid- 60 rid alkalmazásával a reakcióra iners oldószerben végezzük. Ez a redukció epimerek keverékét eredményezi, amit nem kell rezolválni. A ß -epimer látható. Előnyösen alacsony redukciós hőmérsékletet alkalmazunk, így -(60—80) C°-ot. Használhatunk azonban 65 magasabb hőmérsékletet is, ha a redukció nem megy 2
