175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
19 175018 20 1 - H i d r o x ie til-4-(3-trifluormetilszulfonil-5 H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5H-ilidén)-piperidin 0,244 g etilénoxid 30 ml metanollal készített oldatát a száraz jég hőmérsékletén 2,25 g 4-(3-trifluormetilszulfonfl - 5H- dibenzo[a,d] cikloheptén - 5 -ilidén) -piperidin 15 ml kloroformmal és 75 ml metanollal készített jéghideg oldatába öntjük. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük egész éjjel. Még egy 0,25 g-os etilénoxidot adunk hozzá és ismét keverjük az elegyet egész éjjel. Az elegyet szárazra pároljuk és többször acetonitrillel együtt bepároljuk. A terméket acetonitrilből többször átkristályosítjuk és így (±)-l-hidroxietil-4-(3-trifluormetil-szulfonil-5 H-dibenzo [ a, d ] ciklo - heptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. Op.: 141—144 *C. Termelés: 56%. A 9. példában leírt eljárást használjuk, azzal a különbséggel, hogy az ott használt trifluormetilszulfonüvegyület helyett ekvimoláris mennyiségű megfelelő trifluormetiltio vegyületet használunk és így a kapott termék: l-hidroxietil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin. Op.: 116-118 ®C, 127®C-on kitisztul. Termelés: 45%. 10. példa (+) és (-)-l-Hidroxietil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d]dkloheptén-5-ilidén)-piperidin A lépés: 4-(3-jód-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin előállítása A 7. példa A lépésében leírt módszerrel járunk el, azonban a l-metil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-üidén)-piperidin helyett ekvimoláris mennyiségű 1 -ciklopropilmetil-4-(3-jód-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint alkalmazunk és a kapott termék: 4-(3-jód-5 H-dibenzo [a,dl dkloheptén-5 -flidén)-piperidint kapunk. 9. példa B lépés: l-Hidroxietfl-4-(3-jód-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin előállítása A 9. példában leírt eljárással, azonban 4-(3-trifluormetilszulfonil-5H-dibenzo[a, d]ciklo-heptén-5 -ilidén)-piperidin helyett ekvimoláris mennyiségű 4-(3- -jód-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint használva 1 -hidroxietil-4-(3-jód-5H-dibenzo-[a,d ]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. C lépés: (+) és (—)-l-hidroxietil-3-(3-jód-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin előállítása Az 1. példa E lépésében szereplő módszer szerint re zol válj uk az optikai izomereket azzal a különbséggel, hogy az ott használt racém elegye helyett ekvimoláris mennyiségű e példa B lépéséből származó racemátot alkalmazzuk és így (+) és (-)-l -hidroxietil-4- -(3-jód-5H-dibenzo[a,d]dkloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. 10 Az 1. példa F lépésében szereplő eljárással (-)-l-ciklopropil metil-4-(3-j ód-5H-dibenzo [a,d jcikloheptén-5-ilidén)-piperidin helyett ekvimoláris mennyiségű (+) és (-)-l-hidroxietil-4-(3-jód-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint használva (+)-l-hidroxietil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5- -ilidén)-piperidint és (-)-l-hidroxietil4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]ökloheptén-4-ilidén)-piperidint használunk. D lépés: (+) és (-)-l-hidroxietil-4-(3-trif]uor-metj]. tio-5H-dibenzo[a,d ]cikloheptén-5 -ilidén)-piperidin előállítása 11. példa l-Metilénciklopropilmetil-(+)- és -(—)-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin A lépés: 1-Metilénciklopropilmetil- 4-(3-jód-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin előállítása A 7. példa B lépésében szereplő eljárás szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cildoheptén-5-ilidén)-piperidin helyett ekvimoláris mennyiségű 4-(3-jód-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint használunk és így 1-metilén-ciklopropilmetil- 4-(3-jód-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. B lépés: l-MetiIénciklopropilmetiI-(+)- és -(—)4- -(3-jód-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin előállítása Az 1. példa B lépése szerint járunk el, az optikai izomereket rezolváljuk, azonban az ott hasznát racém elegye helyett ennek a példának az A lépése szerinti racemát ekvimoláris mennyiségét alkalmazzuk és így (±)-l-metilénciklopropilmetil-(+)- és -(-)-4- -( 3 -j ó d - 5 H -dibenzo[a,d ]cikloheptén-5 -ilidén)-piperidint kapunk. C lépés: l-Metilénciklopropilmetil-(+) és (—H' -(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo-[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin előállítására Az 1. példa F lépésében leírt módszer szerint járunk el, azonban (—)-l-ciklopropilmetil-4-(3-jód-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin helyett ekvimoláris mennyiségű (±)-l-metilénciklopropihnetil-(+) és (->4-(3-jód-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5- -ilidénj-piperidint használunk, és a kapott termékek a következők: l-metilénciklopropilmetil-(+)-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-flidén)-pip>eridin és 1-metilénciklop ropümetil-(—)-4-(3-trifluormetfltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin. A következő példák az 1 -ciklopropilmetil~4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]dkloheptén-4-ilidén)-piperidin 5. igénypcmt szerinti a)—b) eljárásváltozatait szemléltetik: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
