175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
21 175018 22 12. példa 3,75 g 4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin 2,0 ml dimetilformamiddal képezett oldatát 3,0 g ciklopropilmetil-broziláthoz és 2,6 g vízmentes kálium-karbonát porhoz adjuk. Az elegyet 60 °C-on 3 óra hosszat melegítjük. 10-15 °C-ra hűtjük, majd 100 g jég-víz elegyre öntjük. A kiváló olajat éterrel extraháljuk és az éteres fázist nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd vízzel és magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk és l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo [a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. 13. példa 37,3 g 4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint és 18,1 g ciklopropilmetil-kloridot 200 ml metilénkloridban oldunk és ehhez az oldathoz 1,5 g tetrabutilammónium-klorid 100 ml 10%-os nátrium-hidroxiddal képezett oldatát adjuk. A két-fázisú elegyet 35—40 °C-on kevertetjük 3 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük és a két réteget elválasztjuk. A metilénkloridos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat acetonitrilből átkristályosítjuk és így l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo [a,d ]cikloheptén-5 -ilidén)-piperidint kapunk. 14. példa 3,73 g 4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin 30 ml dimetilszulfoxiddal képezett oldatát 1,8 g vízmentes kálium-karbonát és 2,2 g l,3-diklór-3-(bróm-metil)-propán elegyéhez adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 48 óráig keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az összeöntött éteres extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban koncentráljuk és így (3 ’-klór-2 ’-klórmetil-propil)-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-flidén)-piperidint kapunk. A nyers piperidin-származékot 25 ml formamidban oldjuk és 2,8 g cink-port és 0,2 g kálium-jodidot adunk hozzá. A kapott elegyet 40 “C-on keverjük 10 óra hosszat. Miután a szervetlen anyagokat szűréssel eltávolítottuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk és így l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo [a,d ]cildoheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. Ugyanezeket azjeredményeket kapjuk, ha az 1,3-dildór-2-(brómetil)-propánt ekvimoláris mennyiségű 1,3-dijód-2-(jódmetil)-propánnal helyettesítjük. 15. példa A lépés 18,7 g 4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén-piperidin 100 ml piridinnel készített oldatához cseppenként 10,5 g ciklopropán-karbonsav-kloridot adagolunk. Az adagolás befejezése után az oldatot éjszaka állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jégre öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat 1 N sósavval, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk és így l-ciklopropánkarbonil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. B lépés 3,78 g nátrium-bórhidrid és 8,8 g piperidin-származék kevert szuszpenziójához 50 ml dioxánban az A lépés szerinti 6,0 g ecetsav 20 ml díoxánnal készített oldatát adjuk 10 percen keresztül 10*C-on és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a reagens feleslegét vízzel elbontjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban olajjá koncentráljuk, melyet acetonitrilből kristályosítva (±)-l -ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. 16. példa 45,3 g l-ciklopropilmetil-4-(3-jód-5H-dibenzo[a,d] cikloheptén-5-ilidén)-piperidin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához 2,7 g magnézium-forgácsot és 500 mg alumínium-izopropoxidot adunk. A kevert elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük nitrogén áramban, amíg a magnézium el nem reagál. Az oldatot lehűtjük -10°C-ra és 13,7 g trifluormetiltiokloridot buborékoltatunk lassan az oldatba, miközben a hőmérsékletet -5 és +5 *C között tartjuk. Az oldatot hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre 2-2,5 óra hosszat, majd miután lehűtjük 0*C-ra, 125 ml 10%-os ammónium-klorid oldatot adunk hozzá lassan és a terméket éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk és l-ciklopropilmetil-4(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d jcikloheptén -5 -ilidén)-piperidin t kapunk. A fenti eljárással ugyanezt a vegyületet kapjuk, ha a jódvegyület helyett ekvimoláris mennyiségű 1-ciklopropilmetil-4-(3-bróm-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5- -ilidénj-piperidint használunk. 17. példa A lépés 20 g 3-bróm-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on, 32 g rézpor, 48,2 g bisz(trifluormetiltiojhigany, 110 ml kinolin és 10 ml piridin elegy ét keverjük és 180—190 *C-on 12 óra hosszat melegítjük. A lehűtött elegyet 200 ml 6N sósavval és 150 ml benzollal hígítjuk, keverjük és szűrjük. A vizes fázist 3x100 ml benzollal extraháljuk. Az összeöntött benzolos fázisokat 3x100 ml 3N sósavval, 4x100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk és így 22 g olajos 3-trifluormetiltio-10,11 -díhidro-5H-dibenzo[a,d]dkloheptén-5-ont kapunk, amelyet 150—165 *C-on 0,2 Hgmm-nél desztillálunk és így 16,86 g tiszta anyagot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
