175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
27 175018 28 elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. (-)-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-üidén)-piperidint kapunk. 26. példa 100 g l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint 1000 ml acetonitrilben oldunk magasabb hőmérsékleten. Az oldatot 25 ®C-ra hűtjük és beoltjuk (-)-izomerrel és 30 percig keverjük azonos hőmérsékleten. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, kis mennyiségű acetonitrillel mossuk és szárítjuk. Az így kapott kristályok anyaga optikailag tiszta (—)-l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cildoheptén-5- -üidénj-piperidin. A balraforgató vagy (-)-izomer elválasztása után a piperidin-származék racemátját adjuk az anyalúghoz. A hozzáadott mennyiséget úgy állítjuk be, hogy az előző rezolváláshoz hasonló összetételt kapjunk azzal a különbséggel, hogy a túlnyomó részben előforduló enantiomorf a (+)-izomer. A túltelített oldatot 5 g (+)-izomerrel oltjuk be 25 ®C-on és 30 percig keverjük. A kivált kristályokat szárítva a jobbraforgató izomert kapjuk. Az eljárást megismételve egymásután kapjuk a (—) és (+) izomereket. 27. példa (—) -1 -C ildopîopilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5 H-dibenzo[a,d]dkloheptén-5-ilidén)-piperidin-hidroxietilszulfonát Rezol válás: 3,00 g (0,00702 mól) l-ciklopropilmetü-4-(3-trifluor me t iltio-5H-dibenzo[a,d]-cikloheptén-5 -ilidén)-piperidin 30 ml benzollal készített oldatához 1,36 g (0,003509 mól) di-p-toluoil-d borkősav 10 ml benzollal készített szuszpenzióját adjuk. Az elegyet addig melegítjük, amíg homogén oldatot nem kapunk. Az oldatot hagyjuk a levegőn 2 napig szabadon állni. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, benzollal mossuk, elválasztjuk és szárítjuk, ily módon 0,88 g fehér kristályos anyagot kapunk. 0,20 g terméket szabad bázissá alakítjuk vissza nátriumhidrogénkarbonát segítségével és éteres extrakcióval. Az étert bepáriással eltávolítjuk és 5 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. A termék optikai forgatóképessége [«Isa 9 =—59,4®, [®]s7g=—64®, [o]s46*—77®, [«Usa = -199® (C,O,50 CH Cl3). A hidroxietüszulfonál só előállítása úgy történik, hogy 25,45 g (0,0595 mól) (-)-l -ciklopropümetfl-4- -(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]dkloheptén-5-ilidén)-piperidint együtt melegítünk 11,85 nü 5,03 M vizes hidroxietilszulfonsawal és 400 ml etanollal. Az oldatot szárazra pároljuk, majd vízzel együtt bepároljuk. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 100 *C/0,1 Hgmm foszforpentoxid 20 óra alatt szárítjuk és így 31,00 g kívánt hidroxietflszulfonát sót kapunk, amely 182,5—184 “C-on olvad. 14 [a]s89 = _58,4 , [a]57a—61,8®, [a]S4s =-74,5°, [a]4i6= -186®, (C- 66,145 mg/10 ml CHC13). Analízis a CjsH^FaNS'CjHgC^S képlet alapján: számított C%: 58,7 , H%: 5,46, N%: 2,53, F%: 10,30, S%: 11,58; talált: C%: 58,53, H%: 5,63, N%: 2,53, F%: 10,05, S%: 11,27, 58,83, 5,63 2,40 58,66, 5,66 2,34 molekulasúly: 553,648. 28. példa Gyógyszerkészítmények előállítása 100 mg (->l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint tartalmazó tablettát állítunk elő oly módon, hogy a hatóanyagot kálciumfoszfáttal, laktózzal és keményítővel az alábbi táblázatban megjelölt mennyiségben összekeveijük. A komponenseket alaposan összekeverjük, megfelelő mennyiségű magnézium-sztearátot adunk hozzá és a száraz elegyet még három percig keverjük. Ezt az elegyet utána tablettákká préseljük. Tabletta Hatóanyag Mg/tabletta (—)-1 -ciklopropilmetil-4- -(3-trifluormetil-tio-5H-dibenzo[a,d ]-cikloheptén-5 --ilidén)-piperidin 100 mg káldum-foszfát 52 mg laktóz 60 mg keményítő 10 mg magnézium-sztearát 1 mg Hasonlóan állítjuk elő a több antipszichotikus hatóanyagot tartalmazó tablettákat is. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű ciproheptadin-származékok ahol R* 1 trifluormetiltio- vagy trifluormetilszulfonil-csoport, R2 ciklopropilmetil-, ciklobutümetil-, hidroxietil-, vagy metiléndklopropilmetilcsoport és R3 hidrogénatom, - vagy farmakológiailag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet, - ahol R2 és R3 jelentése a fenti és X jelentése bróm- vagy jódatom — bisz(trifluonnetjltio)higannyal és rézporral iners szerves oldószerben 50—200 °C*on 2—24 óra hosszat kezelünk és kívánt esetben a kapott trífluormetiltio-vegyületet oxidáljuk, vagy b) valamely m általános képletű vegyületet, — ahol R3 és R1 jelentése a fenti - valamely R2-Br általános képletű alkilezőszerrel, ahol R2 jelentése a fenti — vagy etüénoxiddal kezeljük, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
