175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
25 175018 26 6 óra hosszat keveijük, majd 600 ml vízre önljük. A kicsapódó 10-klór-3-bróm-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ont szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. C lépés 44,7 g 10-klór-3-bróm-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on, 97 g bisz(trifluormetiltio)higany, 64,8 g elektrolitikus rézpor és 200 ml hexametilfoszforamid elegyét keveijük és 175-180 °C-on melegítjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük és 400 ml benzolt, 250 ml 100%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá cseppenként. A szervetlen anyagot leszűrjük, a benzolos fázist elválasztjuk és a vizes réteget benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk és így 10-klór-3-trifluormetiltio-5H-dibenzo [a,d]cikloheptén-5-ont kapunk. D lépés A 3. példában a B lépés szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként ekvimdáris mennyiségű 10-klór-3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cildoheptén-5-ont használunk és a kapott termék 1-ciklopropilmetil-4- -( 10-klór-3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén-piperidin. E lépés 5 g l-ciklopropilmetil4-(10-klór-3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin és 25 ml vízmentes piperidin elegyét 80 ml 0,4 ml M kálium-tere butoxid oldatban tere butanolban melegítjük 10 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet hűtjük és 500 ml benzollal és 100 ml vízzel kirázzuk. A benzolos réteget 5x50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és a benzolt bepárlással eltávolítjuk és így nyers l-ciklopropilmetil-4- -[ 10-(l -piperidil)-3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d] dkloheptén-5-ilidén]-piperidint kapunk. F lépés 10 g l-ciklopropilmetil-4-[10-(l-piperidil)-3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén]-piperidint 5 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt 150 ml 10%-os sósav és 75 ml metanol elegyében. A metanolt bepároljuk és a vizes maradék pH-ját 8-ra állítjuk és a terméket benzollal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és koncentráljuk és hexánból történő átkristályosítás után l-ciklopropümetil-4- -(10,11 -dihidro-10-oxo-3-trifluormetiltio-5H-dibenzo [a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. G lépés 4,43 g l-dklopropilmetil-4-(10,l l-dihidro-10-oxo-3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[ajdJcikloheptén-5-ilidén)-piperidin 50 ml etanollal készített kevert oldatához 500 mg nátrium-bórhidrid 5 ml 2%-os vizes nátrium-hidroxiddal készített oldatát adjuk 15—20 “C-on 30 percen keresztül. Az adagolás befejezése után az eh gyet 4 óra hosszat keveijük 25 °C-on. A reakcióelegyet 25 ml vízzel hígítjuk és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A kivált terméket 0-5 ®C-on leszűijük, hideg 50%-os etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk és így 1 -ciklopropilmetiM-( 10,11 -dihidro-i 0-hidrox i -3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5 - -ilidén)-piperidint kapunk. H lépés 4,45 g l-ciklopropilmetil~4-(10,l l-dihidro-10-hidroxi-3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5- -ilidén)-piperidin 25 ml ecetsavval készített oldatához 1,1 g metánszulfonsav 10 ml ecetsavval készített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 4 óra hosszat. Hűtés után a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és meglúgosítjuk (pH = 9,5—10) nátrium-hi droxid oldat hozzáadásával. A különváló olajat éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk és így l-ciklopropilmetil-4- -(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. 20. példa 10 g (+)-l-ciklopropilmetil~4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin 50 ml vízmentes toluollal készített oldatát addig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, amíg a minta már nem mutat optikai forgatóképességet (20 óra körül). Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperídint kapunk. 21-25. példa A 12—16. példákban leírt eljárásokat alkalmazzuk, azonban minden esetben a kiindulási anyagként használt (±) racém keverék helyett ekvimoláris mennyiségű megfelelő balraforgató izomert vagy (—)-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint használunk és (—)-l -ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. 7,6 g (-)-l-metil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint 60 ml benzolban feloldva cseppenként 2,7 g ciánbromid 50 ml benzollal készített oldatához csepegtetjük. Szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 100 ml ecetsav és 50 ml 2N sósav elegyében oldjuk és több óra hosszat 50 “C-on melegítjük az elegyet. Vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk és nátrium-hidrogénkarbonát oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
