175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
23 175018 24 B lépés A 3. példa B lépését alkalmazzuk, azzal a különbséggel, hogy a 3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on helyett ekvimoláris mennyiségű dihidroszármazekot használunk és így l-ciklopropilmetil-4- -(5-hidroxi-3-trifluormetiltio-10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-piperidint kapunk. C lépés 4,2 g fenti anyag és 1,78 g N-bróm-szukcinimid és 20 mg benzoil-peroxid 30 ml vízmentes széntetrakloriddal képezett elegyét 3 óráig melegítjük 60—65 °C-on. Az elegyet 20—30 °C-ra hűtjük és az oldhatatlan szukcinimidet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 35 ml trifluorecetsav és 30 ml trifluorecetsavanhidrid elegyében feloldjuk és 20 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük. A kiváló olajat benzollal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk és így l-ciklopropilmetil-4-(10-bróm-10,ll-dihidro-3-trifluormetiltio-5H-dibenzo-[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. D lépés 5 g ciklopropilmetil-4-(10-bróm-10,ll-dihidro-3- -trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint 25 ml trietilaminhoz adunk és 60 *C-on melegítjük 2 óra hosszat. A trietilamin felesleget vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot acetonitrilben oldjuk és kristályosítjuk. 1- - c i ki o p r o p i 1 m e t i 1 - 4 - ( 3-trifluormetilt io-5H-dibenzo [a,d ]cikloheptén-5 -ilidén)-piperidint kapunk. 18. példa A lépés 45 g 2-jód-9-antron, 97 g bisz(trifluormetiltio)higany, 64,8 g elektrolitikus rézpor és 2,20 ml hexametilfoszforamid elegyét keverés közben 180 °C-on keverjük és melegítjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük és 400 ml benzollal hígítjuk, 250 ml 100%-os nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá, az elegyet szűrjük, a benzolos fázist elválasztjuk és a vizes réteget benzollal extraháljuk. Az összeöntött benzolos fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban besűrítjük és így 2-trifluormetiltio-9-antront kapunk. B lépés 2,94 g 2-trifluormetiltio-9-antron 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként -78 *C-on hozzáadjuk 1,25 g lítium-diizopropilamid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. 1 óra múlva a reakcióelegyet felmelegítjük -20 °C-ra és nitrogénben oldott formaldehid gázt vezetünk be. 30 perc reakcióidő után, 10%-os sósav hozzáadásával 12 a reakciót megszakítjuk. A kivált 10-hidroximetil-2- -trifluormetiltio-9-antront leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. C lépés A 3. példa B lépésében leírt módszert alkalmazzuk, azzal a különbséggel, hogy a kiindulási anyagot ekvimoláris mennyiségű 10-hidroximetil-2-trifluormetiltio■9-antronnal helyettesítjük, hozzáadunk még egy további ekvivalens Gringnard reagenst, kihagyjuk a trifluorecetsavas és trifluorecetsav-anhidrides kezelést és 1-ciklopropilmetil-4-(9,10-dihidro-9-hidroxi-10-hidroximetil-2-trifluormetiltioantracén-9-il)-piperidint kapunk. D lépés 8,92 g l-ciklopropilmetil-4-(9,10-dihidro-9-hidroxi-10-hidroximetil-2-trifluormetil-tioantracén-9-il)-piperidin 50 ml vízmentes piridinnel készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és 4,1 g tozilkloridot adunk hozzá keverés közben. Az oldás befejezése után 12 órára a jégszekrénybe helyezzük. Az elegyet keverés közben 300—350 g jég és víz elegybe öntjük. A csapadékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot kétszer mossuk hideg 2N sósavval, majd vízzel, kálium-karbonát és nátrium-szulfát eleggyel szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1 -Ciklopropilmetil-4-(9,l 0-dihidro-9-hidroxi-l 0- -toziloximetil-2-trifluormetütio-antracén-9-il)-piperidint kapunk. E lépés 6,17 g l-ciklopropilmetil-4-(9,10-dihidro-9-hidroxi-10-toziloximetil-2-trifluormetiltio-antracén-9-il)-piperidin 50 ml hangyasavval képezett oldatát 18 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldatot vákuumban koncentráljuk és a maradékot 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kiváló olajat kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szűrjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk és így 1-ciklopropi 1 me til-4-(3-trifluormetiltio-5 H-dibenzo [a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. 19. példa A lépés 25,6 g 2-brómantracén, 13,2 g etilénoxid és 140 g kloroform elegyét 500 mg tetraetilammónium-klorid jelenlétében autoklávban melegítjük 4 óra hosszat 150 °C-on. A reaktort lehűtjük szobahőmérsékletre és nyomásmentesítjük. A reakcióelegyet 100 ml kloroformmal hígítjuk és az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk és így 10-klór-5-(2-klóretoxi)-3-bróm-5H-dibenzo[a,d] cikloheptént kapunk. B lépés 43,1 g 10-klór-5-(2-klóretoxi)-3-bróm-5H-dibenzo [a,d]cikloheptén 150 ml ecetsavval készített oldatához 20 g króm-trioxid 100 ml ecetsavval készített oldatát csöpögte tjük 15-20 °C-on. A reakcióelegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
