175008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,5-diklór-2,2-dihidroxi-3,3-dinitro-difenil tartalmú injekciós készítmények előállítására
5 175008 6 ri (vö. Schroeder, H.G. és des Luca, Pi\, Bull. Par. Drug Assoc. 28 (1), 1 (1974)). A 3 082 151 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretessé vált a niclofolan (5,5’-diklór-2,2’-dihidroxi-3,3’-dinitrofenil) előállítása. A találmány szerinti injekció útján beadható niclofolan készítmények tetszés szerinti keverési sorrendben állíthatók elő komponenseikből, vagyis a niclofolan-hatóanyagot, a gyógyászatilag elfogadható bázist és a polivinilpirrolidont vizes oldatban, adott esetben valamely vízzel elegyedő szerves oldószer hozzáadásával készítjük el. Első lépésben előnyösen a niclofolan-hatóanyag vizes szuszpenzióját állítjuk elő, adott esetben valamely vízzel elegyedő szerves oldószer hozzáadásával, majd állandó keverés közben adagoljuk a találmány szerinti niclofolan injekciós készítmény további komponenseit, vagyis a szerves bázist és a polivinilpirrolidont. A képződött oldatot előnyösen gyorsjáratú keverővei keverjük, végül szűrjük, letöltjük, majd ismert módon vízzel vagy gőzzel sterilezzük (például 120°C-on 1 atmoszféra nyomás alatt legalább 20 percig). A következő kísérleti részben a találmány szerinti készítmény elviselhetőségét, alkalmazhatóságát és vérkoncentrációszint értékeit, valamint az injekciós készítmény előállítását ismertetjük. 1. Elviselhetőségi kísérletek Az 1. és 2. előállítási példák szerint niclofolan-tartalmú injekciós készítményekkel kezelünk elviselhetőségi kísérletben szarvasmarhákat. A készítményt a kísérleti állat jobb, illetve bal nyakoldali részébe szubkután adagoljuk. Az egyszeri szubkután adagolás csak néhány állatnál vezetett kisebb mértékű duzzanatokra - amelyek a kezelés után legfeljebb 3 napig tartottak. A lokális elviselhetőképesség (tűrőképesség) szempontjából a vizsgált készítményeknél eltérés nem tapasztalható. Általános összeférhetetlenségi tüneteket nem állapítottunk meg. Az eredményeket az I. táblázatban részletezzük. 1. táblázat Nidofolan-készítmények injekció alakjában: Az elviselhetőség vizsgálata szarvasmarhánál háromszori szubkután adagolás után Kísérleti Előál- Dózis Adago- Elviselhetőség leti lítási mg/kg lás 1 3 5 7 állatok példa nappal a kezelés után* száma szerinti készit______mény 2 2 0,75 s. c. 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 2 2 1,00 s. c. 1/1/2 1/1/2 0/2/2 0/2/2 2 1 0,70 s. c. 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 2 1 1,00 s. c. 1/1/2 1/1/2 0/2/2 0/2/2 * A számadatok egymásutánisága a következőket jelenti: első szám ért ék = duzzanatok száma második számérték = injekciós helyek száma melléktünet fellépése nélkül harmadik számérték = az injekciós helyek száma összesen. Már 5 nap eltelte után az egyes kísérleti állatoknál duzzanat egyáltalán nem mutatható ki. Ha 2% hatóanyagot 100 ml n-metilpirrolidonban tartalmazó niclofolan készítményt alkalmrzunk, akkor még 14 nappal a kezelés után is az injekció beadási helyén duzzanat és nekrózis lép fel. Adagolhatóság: Az összes vizsgált készítmény igen jól adagolható. Vérkoncentrációszint meghatározása: összehasonlító vérkoncentrációszint meghatározásokat végeztünk az 1. és 2. példa szerinti niclofolantartalmú injekciós készítményekkel szarvasmarhán szubkután és intramuszkuláris injekciókkal, valamint niclofolan-tartalmú tablettákkal. E kísérletek során megállapítható, hogy a találmány szerinti injekciós készítményekkel egyértelműen magasabb vérkoncentrációszint érhető el, mint a tabletta alkalmazása esetén. A legmagasabb vérkoncentrációszint-értékek intramuszkuláris injekcióval érhetők el. A részletes adatokat a 2. táblázat tartalmazza. A találmány szerinti injekciós készítmények előállítását a következő kiviteli példákkal szemléltetjük, amelyeknek nincsen korlátozó jellegük. 1. példa 10 g 96%-os tiszta etilalkoholt és 64,08 g vizet reaktorokban előkészítünk, majd gyorsjáratú keverővei történő keverés közben hozzáadjuk a szilárd komponenseket, vagyis 5,00 g niclofolant (5,5’-diklór-2,2’-dihidroxi-3,3’-dinitro-difenil), 7,5 g N-metilglukamint valamint 20 g körülbelül 25 000 molekulasúlyú polivinilpirrolidont. A képződött oldatot leszűrjük, letöltjük és vízben sterilezzük. Sötétvörös színű oldat képződik, amelynek pH-értéke 9,4. Az oldat viszkozitása 100 cP. A következő 2—5. példákban az 1. példában felsorolt komponenseket elkeverjük. Az egyes példákban a komponenseket a következő arányokban alkalmazzuk: 2. példa niclofolan hatóanyag 5,0 g DL-lizin-bázis 50%-os vizes oldat 10,Og PVP 25 (mólsúlya körülbelül 25 000) 20,0 g tiszta alkohol, 96%-os 5,0 g víz 1 db injekcióra számítva 64,7 g 104,7 g= 100 ml A készítmény sötétvörös színű oldat, pH-értéke 9,4, viszkozitása körülbelül 125 cP. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
