175008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,5-diklór-2,2-dihidroxi-3,3-dinitro-difenil tartalmú injekciós készítmények előállítására
3 175008 4 injekciós készítményeket az állatok ilyen jól elviselik, mivel az eddig ismert niclofolan-tartalmú injekciós készítmények esetében éppen az ellenkező eset állt fenn. A találmány szerinti niclofolan-tartalmú injekciós készítmények előállítása tehát az állatgyógyászatban komoly eredményt jelent. A fentiekkel összhangban tehát úgy járunk el, hogy a fenol-csoportot tartalmazó niclofolán-hatóanyagnak valamely gyógyászatilag elfogadható bázissal a vízoldható sóját képezzük és ily módon a készítmény szövettűrőképességét meglepő módon megjavíthatjuk. A sóképzéshez a niclofolan-hatóanyag mindkét fenolos hidroxil-csoportja felhasználható, ha az így előállított oldat pH-értéke fiziológiai szempontból elfogadható. Ez megállapítható a hatóanyag és nátriumhidroxid titrálási görbéjéből (vö. 1. ábra). A fiziológiai szempontból elfogadható pH-tartomány jelen esetben 4 és 10 pH-értékek között van. Az 1. ábrán szemléltetett titrálási görbének megfelelően 6,9 g niclofolan hatóanyagot 2/100 mólos dimetilformamidos oldatban 1 n nátriumhidroxid-oldattal titrálunk. A titrálási görbe ordinátáján a nátriumhidroxid mennyiségét grammban, az abszcisszán az oldat pH-értékét tüntettük fel. A sót célszerűen nem külön állítjuk elő és azután oldjuk fel, hanem a bázist az injekciós oldatba közvetlenül a hatóanyag-szuszpenzióhoz hozzáadjuk vagy megfordítva, azonnal az oldható nidofolan-készítményt állítjuk elő. Az izolált só igen lassan megy oldatba ún. „gélhatás” érvényesül, amely az oldást megnehezíti. A fenolát sóképzéshez elvben az összes fiziológiai szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves bázis számításba jön. Ezek közül azonban azokat részesítjük előnyben, amelyek vízoldhatóak és amelyek segítségével 10 pH-érték alatt feloldható só képződik. A hatóanyag például nátriumhidroxid vagy trietilamin hozzáadása esetén csak 10 pH-érték felett oldódik tisztán. Más bázisokkal azonban már 8—9 közötti pH-értékben is átlátszó oldat képződik. Ilyen típusú bázisok közé tartoznak előnyösen a szerves bázisok, például a következők: bázisos aminosavak, például L-, illetve DL-arginin, illetve L-, illetve D,L-lizin, metilglukamin, glukózamin, trietanolamin, dietanolamin, monoetanolamin, vagy 2-amino-2-hidroximetil-propándiol(l,3). A diaminnal képzett sók szintén megfelelnek, így például a N,N ,N’,N’-tetrakisz(2-hidroxipropü^etiléndiamin 8,3 pH-értékben oldható sót képez, továbbá etiléndiamin-alapú poliéter-tetrollal (mólsúlya 480—520, OH-index 432—467) hasonlóképpen a fiziológiás pH-tartományban elfogadható oldható só képződik. A sóképzésnél az összes alkalmazott bázis esetében gyengén lúgos közegben gél képződik. A gélképződés azonban növekvő pH-érték mellett csökken. Emiatt általában a bázist a számított mólarányhoz képest 1/2—1 mól feleslegben alkalmazzuk abból a célból, hogy fiziológiai szempontból elfogadható, 8—10 pH- érték közötti készítményt állítsunk elő. Ezért célszerű vízoldható bázisok alkalmazása. Az elmondottakat a következő kísédettel bizonyítjuk: niclofolan-szuszpenzióból N-metilglukaminnal 5% hatóanyagtartalmú 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7 és 9,8 pH-értékű niclofolan sóoldatok állíthatók elő. A 9,6 pH-értékű oldatok 2 szilárd gélek, 9,7 pH-értéknél lágy gélt adnak, 9,8 pH-értéknél pedig a gélképződés megszűnik és sűrűnfolyós oldat állítható elő. 9,7 pH-értékű gélekből bizonyos idő eltelte után a hatóanyag ismét kikristályosodik. A találmány szerinti niclofolan-injekciós készítmények általában 1—10 súly%, előnyösen 2—7 súly% niclofolan-hatóanyagot és 3—25 súly%, előnyösen 5—20 súly% valamely fiziológiailag elfogadható, előnyösen szerves bázist tartalmaznak, amikor is a niclofolan-hatóanyag és a bázis összeöntésekor a megfelelő só képződik. A készítmény polivinilpirrolidin (PVP) komponense 10 000 és 160 000 előnyösen 10 0000 és 40 000 molekulasúlyú, koncentrációja 5 és 25, előnyösen 10 és 20% közötti. A PVP hozzáadása a találmány szerint a következő indokok miatt szükséges: a) A PVP hozzáadása után meglepő módon az adagolás előtt alacsonyabb pH-értéken képződött gélszerű massza elfolyósodik. Ily módon 5%-os PVP hozzáadásával az előbb leírt gélszerű oldatokból átlátszó oldatok, közbenső gél és csapadék képződése nélkül állíthatók elő. b) magasabb pH-értékű oldat utósűrítése (utóbepárlása) PVP hozzáadásával meggátolható. c) meggátolható a sók kikristályosodása a készítményből. d) a PVP hozzáadása még járulékosan javítja a niclofolan sóoldatok szövettűrőképességét. A találmány szerinti niclofolan-tartalmú injekciós készítmények 40—90, előnyösen 55—80 súly% vizet tartalmaznak. A találmány szerinti niclofolan-tartalmú injekciós készítmények adott esetben további vízzel elegyedő szerves oldószert, így célszerűen egy és/vagy többértékű alkoholokat, például etanolt, n-propanolt, i-propanolt és 200—400 molekulasúlyú polietilénglikolt tartalmaznak. Ezeket a vízzel nem elegyedő szerves oldószereket adott esetben 1—30, előnyösen 5—20 súly%-os koncentrációban adagoljuk. A niclofolan sóképzése a fenti módon vízoldható termék képződését eredményezi, amely meglepő módon az élő szervezet számára elviselhetőbb, mint a tiszta niclofolan-hatóanyag. A gyakorlat számára megfelelő niclofolan-tartalmú injekciós készítmény azonban csak niclofolan-sótartalma alapján még nem lenne kellő mértékben a szervezet által elviselhető és viszkózus. Ebből a célból magasabb, vagyis a fiziológiás tartományon kívüli, az élő szervezet által már nem elviselhető pH-értékre kellene beállítani, vagy pedig azt igen erős hígításban lehetne felhasználni. A PVP hozzáadásával - mint ez a fentiekből látható - meglepő módon sikerül a viszkozitást kielégítő módon csökkenteni és egyidejűleg a szövettűrőképességet pótlólagosan is megnövelni. A sóképzés és a PVP adalék kombinációja meglepő módon jól elviselhető, niclofolan-tartalmú injekciós készítmény előállításához vezet, amely kielégítő 1—10, előnyösen 2—7 súly% koncentrációban tartalmaz niclofolan-hatóanyagot. A hatóanyag kiválása abban a formában is gátolva van, hogy az injekció beadása után az állat testnedveiben a niclofolan-hatóanyag nem különül el. Ennek jelentőségét a szakirodalom általánosan elisme-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
