174978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerészetileg hatásos izotiokarbamid-származékok előállítására
3 174978 4 2-[2-(l-piperidino)etiltio]-2-imidazolin, és a 2-{2-( 1 -pirrolidino)etiltio]-2-imidazolin. Abban az esetben, ha Y jelentése hidroxil-csoport, például a vegyület egy dialkilaminoalkanol, akkor ezt a vegyületet tiokarbamiddal együtt megfelelő savas közegben, például 48%-os hidrogénbromidban, visszafolyatás közben melegítjük és így (I) általános képletű vegyületet kapunk. Más változat szerint olyan dialkilaminoalkilhalogenidet, ahol Y jelentése halogénatom, például klóratom, tiokarbamiddal együtt melegítünk és így (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk. Előnyösen ezt 'a reakciót rövidszénláncú alkanol oldószerben emelt hőmérséldeten, például 100-150 “C-on : hajtjuk végié. * # • Az (I) általános képletű vegyületek és ilyen vegyületeket. hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények immunosuppressív hatásúak, így hátráltatják az immunológiai reakciók megindulását és/vagy csökkentik azok nagyságát. A találmány szerinti vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények olyan esetekben hatásosak, ahol immunológiai reakciók kellemetlen hatásokat okoznak. így például azok az immunológiai reakciók, amelyek melegvérű állatoknál az átültetett szerv kivetését okozzák, csökkenthetők vagy gátolhatok a találmány szerinti vegyületekkel vagy ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmértyekkel. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és gyógyszerkészítmények használhatók még a késleltetett hypersensitiv rakciók megszüntetésére, így a fémionokkal szembeni érzékenység meggátlására, és az autoimmun betegségek, így a reumás ízületi gyulladások és a pikkelysömör gyógyítására. Terápiás használatra az (I) általános képletnek megfelelő farmakológiailag hatásos vegyületeket rendszerint gyógyszerészeti készítmények alakjában adjuk be. Ezek a készítmények az (I) általános képletű hatóanyagot bázis-formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sók alakjában valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt tartalmazzák. A készítményeket előnyösen a kívánt beadásra megfelelő adagolási egységekben, például tabletták, kapszulák, kenőcsök, krémek vagy befecskendezhető oldatok alakjában állítjuk elő. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákon is bemutatjuk. A példákban a hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 2-(3-dimetílaminopropiltio)-2-imidazolin 10,2 g N^í1-etiléntiokarbamid, 15,8 g 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorid és 30 ml etanol elegy ét 140-145 ®-on visszafolyatás közben melegítjük 24 óra hosszat. Az etanolt ezután lepárlással eltávolítjuk és a szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. Dy módon 19,6 g 2-(3sdimetilaminopropiltio)-2-imidazolin-dihidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 180 *C. Etanolból való másodszori átkristályosítás után a termék olvadáspontja 177—178,5°. Analízis C(H] 7N3S*2HC1 képletre 2 Talált: 036,6; H=7,3; Cl=27,4; N=16,0; S=12,2%; Számított: 036,9; H=7,4; Cl=27,25; N=16,15; S=12,3%. 2. példa N ,N1 -dimetil-S-(3-dimetilaminopropil)izotiokarbamid 10,3 g 3-dimetilaminopropanol, 10,4 g NjN1 -dimetiltiokarbamid és 60 ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldat elegyét 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és utána szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk és így a cím szerinti vegyület dihidrobromidját kapjuk, amely 173—174°-on olvad. Analízis 9N3S*2HBr képletre Talált: 027,4; H=6,0; N=12,0; S=9,l ; Br=45,3%; Számított: 027,4; H=6,0; N=12,0; S=9,l; Br=45,5%. 3. példa 2-[2-(4-morfolino)etiltio]-2-imidazolin-dihidroklorid 10,2 g frissen átkristályosított NJí’-etiléntiokarbamid, 18,6 g N-(2-klóretil)-morfolin-hidroklorid és 100 ml etanol elegyét nitrogéngáz légkörben 3 napig visszafolyatás közben forraljuk és utána lehűlni hagyjuk. A kikristályosodott szilárd anyagot kétszer átkristályosítjuk etanolból és így 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 235-236°C-on olvad. Analízis C9H( 7N30S-2HC1 képletre Talált: 037,58; H=6,52; Cl=24,07; N=14,63; S=11,24%; Számított: 037,50; H=6,64; Cl=24,60; N=14,58; S=11,12%. 4. példa 2 - [ 2 -( 1 -piperidino)etiltio ]-2-imidazolin-dihidroklo - rid 10,2 g N,N’-etiléntiokarbamid, 18,4 g N-(2-klóretil)-piperidin-hidroklorid és 100 ml etanol elegyét nitrogéngáz légkörben 3 napig visszafolyatás közben melegítjük és utána lehűlni hagyjuk. A kikristályosodott szilárd anyagot háromszor átkristályosítjuk etanolból és így szennyezett terméket kapunk. A második és a harmadik átkristályosítás utáni szűrleteket egyesítjük és betöményítjük a kívánt termék előállítása érdek&en, amelyet etanolból még átkristályosítunk. Dy módon 3,1 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 236—237°C. Analízis C, 0Hi 9N3S*2HC1 képletre Talált: 041,83; H=7,31;C1=24,46; N=14,73; S=11,27%; Számított: 0=41,96; H=7,39; 01=24,77; N=14,68; S=11,20%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
