174961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidil-kinazolinszármazékok előállítására

11

174961

12

Pél- R1

R

Y’

Y’ helyzete a Só(szabad bázis)hidrát

Elemzés%

da

piperidin Op. C

(A talált zárójelben)

magban

C

H

N

31. H

H

13 képlet

4-helyzet Szabad bázis;

61,99

7,54

18,08

204-207*

(61,23

7,63

17,83)

32. H

H

14 képlet

4-helyzet Szabad bázis;

62,82

7,78

17,44

174-176*

(63,01

7,28

17,49)

33. H

H

15 képlet

4-helyzet Szabad bázis;

65,83

7,37

17,06

169-172*

(65,80

7,38

17,23)

34. H

H

16 képlet

4-helyzet Szabad bázis;

62,82

7,78

17,44

174-175*

(63,13

7,75

17,08)

35. H

H

17 képlet

4-helyzet Szabad bázis;

63,59

8,00

16,86

161-162°

(63,37

8,13

16,60)

36. H

H

18 képlet

4-helyzet Szabad bázis 0,5-hidrát;

64,64

7,44

16,76

130-133*

(64,48

7,44

16,80)

37. H

H

19 képlet

4-helyzet Szabad bázis;

63,59

8,00

16,85

155-159°

(63,03

7,89

16,56)

38. H

H

20 képlet

4-helyzet Szabad bázis;

61,11

7,29

18,75

192-194*

(61,46

7,29

18,62)

39. H

H

21 képlet

4-helyzet Szabad bázis;

62,82

7,78

17,44

173-175“

(63,04

7,95

17,38)

40. H

H

22 képlet

4-helyzet Szabad bázis;

61,99

7,54

18,07

182-184°

(62,08

7,59

17,99)

41. H

H

23 képlet

4-helyzet Szabad bázis;

57,58

6,71

18,65

212-220°

(57,18

6,79

18,70)

42. H

H

24 képlet

4-helyzet Szabad bázis;

60,41

7,48

16,77

161-165*

(60,10

7,63

16,81)

43. H

H

25 képlet

4-helyzet Szabad bázis;

59,53

7,25

17,36

229-231°

(59,28

7,20

17,58)

44. példa

35

A) rész

4-[4-Amino-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin előállítása

B) rész

4-[4-(Etoxi-karbonil-amino)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin előállítása

4. reakcióvázlat

4-Klór-6,7-dimetoxi-ldnazolin (0,9 g), 4-(trifluor- 40 -acetil-amino)-piperidin-hidroklorid (75% tisztaságú,

1,25 g), trietil-amin (2,2 ml) és etanol (25 ml) elegy ét visszafolyatás közben körülbelül 3/4 óráig forralunk.

Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd vizes 5N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloro- 45 formmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Etanolból átkristályosítva 4-(4-trifluor-acetamido-piperidino)-6,7-dimetoxi-kinazolint (1,5 g) kapunk; olvadáspont 217-220*. 50

Elemzés a Ci 9F3N4O3 képletre:

C%

H%

N%

Számított:

50,7

5,3

13,09

Talált:

50,8

4,75

13,9.

4-(4-Trifluor-acetamido-piperidino)-6,7-dimetoxi- 55 -kínazolin (59,5 g), 5N nátrium-hidroxid-oldat (250 ml) és tetrahidrofurán (500 ml) elegyét keverés közben 2,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A tetrahidrofurán-réteget dekantáljuk és kis térfogatra bepároljuk, majd vízzel kezeljük és kloroformmal extrahál- 60 juk.

A kloroformot bepárolva sárga olajat kapunk, amelyet éterrel eldörzsölve 4-(4-amino-piperidino)-6,7-dimetoxi-kinazolint (42 g) kapunk sárga, 133-135°-on olvadó kristályok alakjában. 65

6

4-[4-Amino-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin (1,4 g, az A) részben leírtak szerint előállítva), etil-ldór-formiát (0,65 g) és trietil-amin (1,1 ml) elegyét száraz kloroformban (30 ml) szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben szuszpendáljuk, 5N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk (MgSO*) és vákuumban bepárolva halványsárga olajos szilárd terméket kapunk. Az anyagot etil-acetátban újraoldjuk és etanolos borkősavoldatot hozzáadva tartarátsóvá alakítjuk át. A tartarátot forró etanolban oldjuk és a kevés szennyező anyagot kikristályosodni hagyjuk. A szűrletet szárazra pároljuk, híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A száraz kloroformos kivonatot bepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítva 4-[4-{etoxi-karb onil-amino)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolint (300 mg) kapunk; olvadáspont 179—181*.

Elemzés a C

1 gH2^N404 képletre: C% H%

N%

Számított:

60,0

6,7

15,6

Talált:

60,1

6,8

15,1

A 44. példa eljárásával a következő vegyületeket állítjuk elő megfelelő 4-(4-amino-piperidino)- vagy 4-(4-kisszénatomszámú alkil-amino-piperidino)-6,7-di-