174961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidil-kinazolinszármazékok előállítására
7 174961 8 A monomaleátot úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis alkoholos oldatát alkoholos maleinsavoldattal kezeljük. A kivált sót etanolból átkristályosítjuk; olvadáspont 195—197°. Az 1. példa eljárásával a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő 4-klór-kinazolin-származékból és aminból, és a feltüntetett formában izoláljuk. A vegyületek elemzésének számított és talált értékeit is feltüntetjük, a tálát elemzési adatok zárójelben van- 5 nak. XIII általános képletű vegyület I. táblázat Pél- R1 R Y’ Y’ helyzete a Só(szabad bázis)hidrát Elemzés% da piperidin Op. °C (A talált zárójelben) magban C H N 2. H H -NHCOCH3 4-helyzet monohidroklorid 53,05 6,55 14,56 monohidrát, 236—238° (53,43 6,19 14,92) 3. -CH3 H -NHCONH(CH2)3CH3 4-helyzet monomaleát, 58,01 6,82 13,53 210-212° (57,77 6,72 13,26) 4. H H -NHCOCHj 3-helyzet szabad bázis, 61,80 6,71 16,96 172-173° (62,10 6,78 16,86) 5. H H -CH2COOC2Hs 4-helyzet monohidroklorid 57,64 6,62 10,61 192-194° (57,13 6,52 10,73) (nem tartozik az oltalmi körbe) 6. CH3CH2-H -NHCONH(CH2)3CH3 3-helyzet szabad bázis 61,99 7,54 18,08 124-126° (62,02 7,68 18,02) 7. CH3CH2-H -NHCONH(CH2)3CH3 4-helyzet 0,5-hidrát, 154—156° 62,24 8,07 16,49 (62,14 7,92 16,34) 8. (CH3)2CH-H -NHCONH(CH2)3CH3 4-helyzet monohidroklorid 57,07 7,91 14,47 monohidrát, 205—9“ (56,78 7,45 14,38 9. H H 1 képletű csoport 4-helyzet szabad bázis, 65,17 5,72 17,27 242-245° (64,96 5,89 16,92) (nem tartozik az, oltalmi körbe) 10. példa 35 A) rész 4-[4-(2-Piridil-metil-amino)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin előállítására 1 -(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-piperid-4-ont (elő- 40 állítva a 91. példa A) részének leírása szerint) és 2-amino-metil-piridint (1,19 g) benzolban (50 ml) visszafolyatás közben 2 óráig forralunk, Dean-Stark csapdával felszerelt lombikban. A lehűlt oldathoz etanolt (50 ml), majd keverés közben lassan nátrium-bór- 4 5 -hidridet (0,76 g) adunk. A hozzáadás befejezése után a keverést 2 óráig folytatjuk, majd feles mennyiségű ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet vízbe öntjük, 5N nátrium-hidroxid-oldattal megjúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget bepárol- 50 va sárga olajat kapunk, amely éterrel eldörzsölve megszilárdul. Etil-acetátból átkristályosítva 4-[4-(2-piridil-metil-amino)-piperidino]-6,7 -dimetoxi-kinazolint (2 g) kapunk; olvadáspont 151—155°. 55 B) rész 4-^4-[3-(n-butil)-l-(2-piridil-metil)-ureido]-piperidinoj-6,7 -dimetoxi-kinazolin előállítása 60 2. reakció vázlat 4 - [ 4 -( 2 -Piridil-metil-amino)-piperidino]-6,7 -dimetoxi-kinazolin (1,4 g, a fenti A) rész szerint előállítva) száraz kloroformmal készült oldatához keverés köz- 65 ben, lassan n-butil-izocianátot (1 g) adunk, majd szobahőmérsékleten 0,5 óráig állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban szárazra párolva sárga olajat kapunk, amely éterrel eldörzsölve megszilárdul. Etil-acetátból átkristályosítva 4-{4-[3-(n-butil)-l-(2-piridil-metil)-ureido ]-piperidinoJ-6,7 -dimetoxi-kinazolint (1,2 g) kapunk halványsárga kristályok alakjában; olvadáspont 162—164°. Elemzés a C26 h34nso3-képletre: C% H% N% Számított: 65,25 7,2 17,6 Talált: 65,2 7,2 17,4 11. példa A) 4-[4-(Metil-amino)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin-acetát előállítása 1 -(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-piperid-4-on (14,35 g, előállítva a 91. példa A) része szerint) és etanolos metil-amint (33 súly%; 23,5 g) száraz etanolban (150 ml) éjszakán át keverünk. Nitrogénatmoszférában, hűtés közben, lassan nátrium-bór-hidridet (2,0 g) adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre és óvatosan feles mennyiségű ecetsavval kezeljük. Az elegyet vízzel hígítjuk és 5N nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Elválasztás után a kloroformos réteget szárítjuk (MgSO*) és bepárolva nyers olajos terméket (10 g) 4
