174961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidil-kinazolinszármazékok előállítására
5 174961 6 letű izocianáttal vagy izotiocianáttal, illetve egy IV általános képletű amino-származékkal analóg hidroxiszármazékot egy R6NCO általános képletű izocianáttal - ahol R7 és R6 a tárgyi körben megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő-, vagy nátrium- vagy kálium-cianáttal vagy -tiocianáttal reagáltatunk inert oldószerben, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése -NR4COR3, -NR4S02NR8R9, vagy -NR4’CONR6R7 általános képletű csoport, és R1, R2, valamint R3, R4 R4’. R6, R7, R8 és R9 a tárgyi körben megadott, de R6, R7 és R8 hidrogénatomtól eltérő, egy V általános képletű vegyületet, ahol R4” jelentése R4 vagy R4’; R1, R2 valamint R4 és R4’ a tárgyi körben megadott, egy C1COR3, QS02NR8R9, Cl-CO-NR6 R7 vagy (R3C0)20 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 a tárgyi körben R8, R9, R6 és R7 a jelen eljárásváltozatban megadott, inert oldószerben, vagy d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése -NHCONR6R7, —NHCSNR6 R7 általános képletű csoport, ahol R6 és R7 továbbá R1 és R2 a tárgyi körben megadott, egy VI általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és Z jelentése -NCO, vagy —NCS csoport, egy R6R7 NH általános képletű vegyülettel reagáltatunk inert oldószerben, ahol R6 és R7 a tárgyi körben megadott vagy e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése —NHCOR3 általános képletű csoport, R1, R2 és R4 a tárgyi körben megadott, és R3 adott esetben amino- vagy piperidinocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, egy VII általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 a tárgyi körben megadott és Hal klór- vagy brómatomot jelent, ammóniával vagy piperidinnel reagáltatunk inert oldószerben, majd kívánt esetben egy a), b), c), d) vagy e) eljárásváltozattal keletkezett I általános képletű vegyületet sójává alakítunk át. Az a) eljárásváltozat szerinti reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, mint etanolban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre melegítés közben, például visszafolyatás közben forralva, 75°—150°C hőmérséklettartományban egy vagy több óráig, általában 1-8 óráig. Ha Q1 klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen bázis, mint trietil-amin jelenlétében, vagy a III általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazva hajtjuk végre a reakciót. A terméket szokásos módon izoláljuk, és tisztítás céljából az oldószert vákuumban lepároljuk, majd a maradékot lúggal, mint vizes nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és a terméket alkalmas szerves oldószerrel, például kloroformmal kivonjuk. A szerves oldószer lepárlása után kapott nyersterméket vagy sóvá alakítjuk át és így tisztítjuk, vagy szabad bázis formájában átkristályosítjuk. A b) eljárásváltozatban olyan vegyületek előállításánál, amelyekben R7 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a reagenseket együtt szobahőmérsékleten körülbelül 3 óráig közömbös szerves oldószerben, mint kloroformban állni hagyjuk. Ezután a termék izolálása céljából az oldószert lepároljuk és a maradékot alkalmas oldószerből szokásos módon átkristályosítjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a maradékot savval reagáltatva sót állítunk elő, majd ez utóbbit tisztítjuk. Olyan vegyületek előállítása céljából, ahol R7 hidrogénatomot jelent, a reagenseket előnyösen visszafolyatás közben együtt forraljuk alkalmas oldószerben, például vizes etanolban, sav jelenlétében. Savat nem alkalmazunk, ha kiindulóanyagként a IV általános képletű vegyület savaddíciós sóját használjuk. A c) eljárásváltozat során a reagenseket előnyösen szobahőmérsékleten néhány óráig együtt állni hagyjuk, közömbös szerves oldószerben, például kloroformban, bázis, mint trietil-amin jelenlétében. A terméket szokásos módon izoláljuk és az a) módszernél leírt eljárással tisztítjuk. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítása céljából a nyers vagy a tiszta szabad bázisterméket szokásos eljárással, savval reagáltatjuk, közömbös oldószerben, például úgy, hogy a bázis és a sav alkoholos oldatát elegyítjük és a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A terméket ezután átkristályosítással tisztítjuk. A fenti módszereknél figyelembe kell venni azt a lehetőséget, hogy a karbetoxicsoporttal szubsztituált kis-szénatomszámú alkilcsoportokat a primer és szekunder aminocsoportok megtámadhatják, és ezt emlékezetben kell tartani olyan vegyületek előállításakor, ahol R6 karbetoxi-csoportot tartalmaz. A fenti módszereknél kiindulóanyagként használt 4-szubsztituált kinazolinok ismert vegyületek, vagy már korábban leírt módszerekkel, mint az 1 199 768 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, vagy pedig a jelen szabadalmi leírásban közölt eljárásokkal előállíthatok. A találmányt a következő példák ismertetik; a hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg. 1. példa 1. reakcióvázlat 4-Klór-6,7-dimetoxi-kinazolint (45 g), 4-[3-(n-butil)-ureido]-piperidin-hidrokloridot (80 g) és trietil-amint (140 ml) etanolban (450 ml) visszafolyatás közben 1,25 óráig forralunk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a kapott szilárd anyagot vízben keverjük, majd 5N nátrium-hidroxid-oldattal pH 11-ig meglúgosítjuk. A szuszpenziót kloroformmal összerázzuk és a szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk (Na2C03) és vákuumban szárazra párolva sárga olajos szilárd anyagot kapunk. Éterrel eldörzsölve, majd etanolból átkristályosítva 4-{4-[3-(n-butil)-ureido]-piperidinoJ-6,7-dimetoxi-kinazolint (37 g) kapunk. A szennyezések nyomainak eltávolítása céljából a termék kloroformos oldatát ,,Florisil”-lal töltött üvegoszlopon bocsátjuk át és 10% izopropanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Bepárlás után a megfelelő frakciókat egyesítjük és etanolból átkristályosítva tiszta terméket (21 g) kapunk; olvadáspont 204—205°. Elemzés a C20 h2»nso3-képletre: C% H% N% Számított 62.0 7,5 18,1 Talált 62,1 7,6 18,3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
