174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
87 174960 88 -3-(5-tetrazolil)-penam s 2 ml ionmentes víz szuszpenzióját 5 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, majd a pH-t híg sósavval 2,45-re állítjuk be. A kapott oldatot azonnal liofilizáljuk. 52 mg 6-(D-2-amino-2- -fenil-acetamido)-2,2-dimeíil-3-(5-tetrazolil)-penamot kapunk fehér, pelyhes csapadék alakjában. 63. példa A következő alkotórészeket elegyítjük a megadott súlyarányokban: Szacharóz 80,0 Tápióka-keményítő 13,5 Magnézium-sztearát 6,5 6-(D-2-Amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 100,0 Az alkotórészek alapos elkeverése után a keverékből tablettákat készítünk. A tabletták mérete olyan, hogy mindegyikük 100 mg penamvegyületet tartalmaz. 50 és 250 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is készíthetünk a penamvegyület és a töltőanyag megfelelő mennyiségeit használva. 64. példa A következő alkotórészeket elegyítjük a megadott súlyarányokban: Kalcium-karbonát 17,6 Dikalcium-foszfát 18,8 Magnézium-triszilikát 5,2 Laktóz 5,2 Burgonyakeményítő 0,8 6-(D-2-Amino-2-[3-tienilj-acetamido)-2,2-dimetil-3-5-tetrazolil)-penam 50,0 Az alaposan elkevert gyógyszerkészítményt lágy zselatinkapszulákba töltjük úgy, hogy minden kapszula 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. 50, illetve 250 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat is készítünk a penamvegyület és a töltőanyag arányának megfelelő változtatása útján. 65. példa 6-(D-2-Amino-2-[p-hidroxi-fenil]-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-nátriumsót elkeverünk és megóTlünk nátrium-citráttal (4 súly%). A megőrölt, száraz keveréket sterilezzük és steril fiolákba töltjük, majd steril körülmények között ledugaszoljuk. Használat előtt megfelelő mennyiségű steril vizet fecskendezünk be a fiola tartalmának feloldása céljából. Parenterális alkalmazáshoz fecskendővel szívjuk fel az oldatot. Hasonló módon — a hozzáadott víz mennyiségét változtatva - 10, 50, 100, illetve 200 mg/ml hatóanyagtartalmú oldatok állíthatók elő. 44 6-Amino-2,2-dimetil-3-(l -[2]-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-penam 240 mg 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penain és 1,5 ml száraz etanol-mentes kloroform sűrű szuszpenziójához keverés közben 0,36 ml trietil-amint adunk. Az elegyet addig keverjük, amíg homályos oldat képződik, majd körülbelül 200 mg vízmentes nátrium-szulfátot adunk hozzá. A keverést 15 percig folytatjuk, majd az elegyet leszűrjük. A szűrlethez 278,5 mg trifenil-metil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 3,5 óráig környezeti hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva a címben megnevezett vegyületet kapjuk izomer-keverék alakjában. A nyersterméket kevés kloroformban oldva szilikagéloszlopon adszorbeáltatjuk. Az oszlopot kloroformmal eluáljuk, összegyűjtjük az első 20 ml eluátumot és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz kevés étert adunk és a reakcióelegyet vákuumban ismét szárazra pároljuk. A maradékot éterrel mosva 357,4 mg (77%kitermelés) fehér szilárd anyagot kapunk. NMR (CDCI3): 7,15 ppm (széles s), 5,70 ppm (d), 5,35 ppm (s), 4,55 ppm (d), 1,60 ppm (s) és 1,10 ppm (s). A fentiek szerint előállított 6-amino-2,2-dimetil-3- -(l-[2]-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-penamot acilezve 6-acil-amino-2,2-dimetil-3-( 1 -[2 ]-trifenil-metil-te trazol-5-il)-penam-vegyületet állíthatunk elő, az irodalomból jól ismert eljárások segítségével. Az acilezési reakció után a tritilcsoport savas kezeléssel eltávolítható, például a 9. példa eljárását használva. 66. példa Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I. általános képietű helyettesített 3-tetrazolil-származékok és sóik előállítására — e képletben Rí hidrogénatom, és Rx hidrogénatom, amino-védőcsoport, előnyösen trifenil-metil- vagy trihalogénetoxi-csoport, 5-8 szénatomos 1-amino-cikloalkil-karbonilcsoport, adott esetben 1—12 szénatomszámú alkilcsoporttal, 2-12 szénatomszámú alkenil-, 3—7 szénatomszámú cikloalkil-, 5-8 szénatomszámú cikloalkenil-, cikloheptatrienil-, 1,4-cildohexadienil-, ciano-metil-, 5-metil-3-fenil-4-izoxazolil-, 5-metil-3-(o-kl ór-fenil)-4-izoxazolil-, 5-metil-(3-(2,6-diklór-fenil)-4-izoxazolil-, 5-metil-3-(2-klór-6-fluor-fenil)-4- -izoxazolil-, az alkoxirészben 1—4 szénatomot tartalmazó 2-alkoxi-l-naftil-, fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, piridil-tio-, benzil-, szidnom!-, tienil-, furil-, piridil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirimidinil-, tetrazolil-, triazolil-, imidazolil-, pirazolil-, szubsztituált fenil-, szubsztituált fenoxi-, szubsztituált fenil-tio-, szubsztituált piridil-tio-, szubsztituált benzil-, szubsztituált tienil-, szubsztituált furil-, szubsztituált piridil-, szubsztituált tetrazolil-, szubsztituált tiazolil-, szubsztituált izotiazolil-, szubsztituált pirimidinil-, szubsztituált triazolil-, szubsztituált imidazolil- és szubsztituált pirazolilcsoporttal — ahol minden szubsztituált részt legfeljebb két fluor-, klór-, brómatom, hidroxil-, hidroxi-metil-, amino-, az alkilcsoportokban 1-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
