174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
57 174960 58 -amin 6 ml vízzel készült oldatához keverés közben, részletekben, 10 perc alatt 0,512 g (3,5 mM) N-metil-N-nitrozo-biuretet adunk. A keverést 1 óráig folytatjuk és a pH-t 2,0-re állítjuk be. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatot 0,42 ml (3,0 mM) trietil-aminnal kezeljük, majd vákuumban szárazra pároljuk. 1,4 g (83% kitermelés) címben megnevezett vegyületet kapunk trietil-amin-só formájában. IR (KBr lemez): 1785, 1695 és 1540 cm"1. NMR (CDG3-ban): 9,9-8,4 ppm(m), 8,3 ppm (s), 7,7-7,1 ppm (m), 7,1-6,7 ppm (m), 5,9-5,3 ppm (m), 5,3-5,0 ppm (d), 4,5-4,1 ppm (d), 1,6 ppm (s) és 1,0 ppm(s). A vegyidet legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben < 0,1 Mg/ml. 44. példa 6-([Hexahidro-l-azepinil]-metilén-amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolíl)-penam 1,2 g (5 mM) 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam, 1,0 g (10 mM) trietil-amin és 30 ml diklór-metán oldatához keverés közben, 0 °C-on 0,54 g (5 mM) klór-trimetil-szilánt adunk. 15 perc múlva 0,86 g (5 mM) 1 -(dimetoxi-metil)-hexahidroazepint (1,293,590 számú nagy-britanniai szabadalom) adunk hozzá és a keverést 1 óráig folytatjuk. Az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk és a maradékot 25 ml acetonnal extraháljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és az acetont vákuumban lepárolva sárga habot kapunk, amelyet éterrel eldörzsölve fehér port állítunk elő. 1,44 g (82% kitermelés) 6-([hexah i d r o -1 -azepinil ]-metilén-amino)-2,2-dimetil-3-(5 -tetrazolil)-penamot kapunk. A termék ÍR spektruma (KBr lemez): 1795 cm”1 (béta-laktám), 1706 cm”1 és 1645 cm-1. NMR spektrum (CDC13): 8,00 ppm (s, 1H, N-CH=N), 5,90 és 5,60 ppm (2d, 2H, J = 4Hz, C-5 és C-6 hidrogének), 5,40 ppm (s, 1H, C-3 hidrogén), 3,90—3,50 ppm (m, 4H, CH2—N-CH2), 2,00-1,50 ppm [m, 11H, C-2 metil hidrogének és (CH2 )4 ], 1,20 ppm (s, 3H, C-2 metil hidrogének). A termék rétegkromatográfiás vizsgálattal (0,2 M NaOAc: aceton, 1:6) egységes foltot mutat Rf = 0,23). A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 50 Mg/ml. 45. példa 6-([Dimetil-amino]-metilén-amino)-2,2-dimetil-3- -( S -tetrazolil)-penam Ha N,N-dimetiI-formamid-dimetil-acetált 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penammal reagáltatunk a 44. példa szerint, 89% kitermeléssel 6-([dimetil-amino]-metilén-amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 3:1 komplexet állítunk elő. IR (KBr lemez): 1780, 1710 és 1690 cm"1. NMR (CDC13): 8,00 ppm (s, 1H), 5,80 és 5,50 ppm (2d, 2H, J=4Hz), 5,30 ppm (s, 1H), 3,40—3,00 ppm (m, 8H), 1,70 ppm (s, 3H), 1,30 PPm (t, 3H), 1,07 ppm (s, 3H). A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 12,5 Mg/ml. 46. példa 6-(2,2-Dimetil-5-oxo-4-fenil-l-imidazolidinil)-2,2--dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 1,0 g (2,34 mM) 6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimet0-3-(5-tetrazolil)-penam, 0,654 ml (4,86 mM) trietil-amin és 100 ml vízmentes aceton elegyét 25 °C-on 24 óráig keverjük. Az oldószert vákuumban lepárolva 1,10 g 6-(2,2-dimetil-5-oxo4-fenil-l-imidazolidinil)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot kapunk trietil-amin-só alakjában. IR (KBr lemez): 1786 cm"1 (béta-laktám) és 1709 cm"1. NMR (DMS0-d*/D20): 7,76—7,15 ppm (m, 5H), 5,22 ppm (s, 1H), 5,78 és 5,10 ppm (2d, 2H, 1= 4Hz), 4,69 ppm (s, 3H), 3,10 ppm (q, 6H, J= 8Hz), 1,62 ppm (s, 3H), 1,50 ppm (s, 3H), 1,40 ppm (s, 3H), 1,21 ppm (t, 9H, J= 8Hz) és 0,98 ppm (s, 3H). A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 6,25 Mg/ml. 47. példa 6-(2,2-Dimetil-5-oxo-4[-hidroxi-fenil]-l-ímidazoli-dinil)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 6-(D-2-amino-2-[p-hidroxi-fenil]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot a 46. példa szerint acetonnal és trietil-aminnal reagáltatva 6-(2,2-dime t il - 5 -o x o-4-[p-hidroxi-fenil ]-1 -imidazolidinil)-2,2- -dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-trietil-amin-sót kapunk. IR (KBr lemez): 1786 és 1686 cm”1. NMR (DMSO-d6/D20): 6,82 és 7,35 ppm (q, 4H), 5,16 ppm (s, 1H), 5,71 és 5,07 ppm (2d, 2H, J = 4Hz), 4,52 ppm (s, 3H), 3,07 ppm (q, 6H, J = 8Hz), 1,60 ppm (s, 3H), 1,43 ppm (s, 3H), 1,36 ppm (s, 3H), 1,16 ppm (t, 9H, J = 8Hz) és 0,97 ppm (s, 3H). A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 0,78 Mg/ml. 48. példa 6-(5-Oxo-4-fenil-l -imidazolidinil)-2,2-dimetil-3- -( 5-tetrazolil)-penam 1,0 g (2,26 M) 6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-trihidrát és 15 ml víz szuszpenziójához keverés közben 151m1 (2,53 mM) 2-amino-etanolt, majd 342m1 (4,6 mM) 37% vizes formaldehidoldatot adunk. A szuszpenziót 7 óráig keverjük és liofilizáljuk. 0,96 g (92% kitermelés) címben megnevezett vegyületet kapunk etanol-amin-só formájában. IR (KBr lemez): 1773 cm”1 (béta-laktám) és 1681 cm”1 (Amid I. NMR (DMSO-d*-ban): 8,75 ppm (m, 2H), 7,30 ppm (s, 5H), 6,00—5,60 és 4,90-4,40 ppm (m, 4H), 4,00—3,20 ppm (m, 4H), 1,70 és 1,06 ppm (2s, 6H). A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 6,25 Mg/ml. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
