174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
55 174960 56 melyről a feles oldószert dekantálással eltávolítjuk. A gumiszerű anyagot 1 ml trietil-amint tartalmazó 300 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk. Szűrés után 0,4 g (44% kitermelés) címben megnevezett vegyületet kapunk; olvadáspont 172—176 °C (bomlás). IR (KBr lemez): 1780 cm-1 (béta-laktám). NMR (DMSO-ds/D2 O-ban): 7,45 ppm (m, 5H), 5,85 ppm (d, 1H), 5,55 ppm (m, 2H), 5,05 ppm (s, 1H), 2,70 ppm (m, 4H), 1,55 ppm (s, 3H) és 0,95 ppm(s, 3H). A példában használt 2-guanil-ecetsav-hidrokloridot etil-2-ciano-acetátból állítjuk elő a 3-guanil-propionsav-hidroklorid előállítására leírt módon. A címben megnevezett vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 12,5 ßglml. 40. példa 6-(D-2-[4-Ami no-benzamido ]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-( 5-tet razolil)-penam 1,05 g 6-(D-2-[4-nitro-benzamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot 50 ml vízben szuszpendálunk és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonátoldattal 7,3-ra állítjuk be. Az oldathoz 1,0 g 10 Pd/szenet adunk és az elegyet hidrogénatmoszférában, körülbelül 2,68 atmoszféra nyomáson addig rázzuk, amíg a hidrogén-fogyás megszűnik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. 0,91 g nyersterméket kapunk, melynek egy részét tovább tisztítjuk Sephadex LH-20 oszlopon, vízzel eluálva. A tisztított termék olvadáspontja 260-272 °C. ÍR (KBr lemez): 1770 és 1626 cm'1. NMR (D2): 7,6-7,0 ppm (m, 7H), 6,5 ppm (d, J - 9Hz, 2H), 5,6-5,4 ppm (m, 3H), 5,2 ppm (s, 1H), 1,4 ppm (s, 3H), 0,88 ppm (s, 3H). A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben <0,l/Jg/ml. Hasonló módon, 6-(D-2-[2-(4-nitro-fenil)-acetamid o ] - 2 - fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-( 5-tetrazolil)-penam hidrogénezése útján, 23% kitermeléssel 6 -( D - 2 -[2-(4-amino-fenil)-acetamido ]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot állítunk elő; olvadáspont 260—270 °C. IR (KBr lemez): 1770 és 1653 cm-1. 41. példa 6-(D-2-szulfo-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 2,13 g (0,005 M) 6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam és 50 ml metilén-klorid szuszpenziójához keverés közben 0,84 ml (006 M) trietil-amint adunk. Az elegyet addig keverjük, amíg a szilárd anyag nagy része feloldódik. Ehhez az oldathoz körülbelül 2 g elporított Linde 4A molekulaszitát adunk és a keverést 1 óráig folytatjuk. A molekulaszitát leszűrjük és a szűrletet 0 °C-ra lehűtjük. A hideg oldathoz részletekben, 5 perc alatt 0,84 g (0,006 M) trimetil-amin/kén-trioxid komplexet adunk. Az oldatot 0 °C-on 5 percig, majd környezeti hőmérsékleten 2,5 óráig keverjük. Ezután 10 ml 28 1-butanolban oldott 2,5 g nátrium-2-etil-hexanoátot adunk hozzá. A képződött csapadékot leszűrjük, 20 ml vízben oldjuk és lehűtjük 0 °C-ra. A reakcióelegy pH-ját jégecettel 5,0-re állítjuk be és a képződött zavaros oldatot 1 óráig keverjük. Diatómafoldön átszűrjük, a szűrletet cseppenként 700 ml 0°C-os acetonhoz adjuk hozzá. A kivált csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk. 1,80 g (65,3% kitermelés) 6-(D-2-szulfo-amino-2-fenil- a c e t a mi do)-2,2-dimet il-3-(5-tetrazolil)-penam-dinátriumsót kapunk. IR (KBr lemez: 1770 cm'1 (béta-laktám), 1660 cm'1 (amid I) és 1550 cm"1 (amid II). NMR (D20): 7,46 ppm (s, 5H, aromás hidrogének), 5,64 ppm (q, 2H, C—5 és C—6 hidrogének), 5,33 ppm (s, 1H, metin hidrogén) 5,10 ppm (s, 1H, C-3 hidrogén), l,58ppm(s,3H, C—2 metil hidrogének) és 1,00 ppm (s, 3H, C—2 metil hidrogének). Md5 = 108° (Hí). Elemi analízis C% H% N% S% Cj 6H, 7N7O5 S2Na2 képletre számított: 34,85 4,20 17,78 11,63 talált: 35,02 4,31 17,82 11,91 A címben megnevezett vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 12,5 jug/ml. 42. példa 6-(D-2-[Karboxi-metoxi]-acetamido-2-fenil-acet-amido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 2,59 g (6,0 mM) 6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-trihidrát és 1,70 ml (12,2 mM) trietil-amin 70 ml metilén-kloríddal készült oldatához keverés közben, 0—5 °C-on keverjük, metilén-kloridban oldott 1,40 g (12 mM) diglikolsavanhidridet adunk. Az oldatot 0—5 °C-on keverjük, majd 200 ml 10% nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot magnézium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 820 mg (28% kitermelés) cimben megnevezett vegyületet kapunk. IR (KBr lemez): 1780 cm'1 (béta-laktám) és 1650 cm"1 (amid I). NMR (DMSO-d6-ban): 7,41 ppm (m, 5H), 5,55—5,90 ppm (m, 3H), 5,24 ppm (s, 1H), 4,17 ppm (s, 2H), 4,10 ppm (s, 2H), 1,57 ppm (s, 3H) és 0,99 ppm (s, 3H). A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 0,2 /rg/ml. Hasonló módon, epoxi-borostyánkősavanhidridből kiindulva, 73% kitermeléssel állítunk elő 6-(D-2-{4- -karboxi-2,3-epoxi-szukcinamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot. IR (KBr lemez): 1790 és 1665 cm'1. 43. példa 6 -( D - 2 - Allofánamido-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 1,12 g (3 mM) 6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam és 0,485 ml trietü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
