174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
53 174960 54 nél (multiple«, 9H, aromás hidrogének), 5,80-5,50 ppm-nél (multiplett, 3H, c-5 és C-6 hidrogének, és oldalláncbeli metin-hidrogén), 5,05 ppm-nél (szinglett, 1H, C—3 hidrogén), 3,05 ppm-nél (kvartett, 6H, N-CH2CH3) és 1,55 ppm-nél (szinglett, 3H, C-2 metil hidrogén), 1,10 ppm-nél (triplett, 9H, N-CH2CH3) és 0,95 (szinglett, 3H, C-2 metil hidrogének). A vegyidet legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben <0,l/ig/ml. 35. példa 6-(D-2-[2-(B enzamidino)-acetamido ]-2-fenil-acetamido)-2,24imetil-3-(5-tetrazolil)-penam 1,72 g 6-(D-2-[2-amino-acetamido]-2-fenil-acetamido-2,2-dimetd-3-{5-tetrazolil)-penam, 0,66 g etil-benzimidát és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegy ét 25 °C-on 1 óráig keverjük. A leszűrt reakcióelegyet keverés közben, cseppenként nagy feleslegű kloroformhoz adjuk hozzá és a kivált csapadékot leszűrjük. 0,93 g (43% kitermelés) címben megnevezett vegyületet kapunk; olvadáspont 198 °C (bomlás). IR (KBr lemez): 1770 cm-1 (béta-laktám). NMR (DMSO-d6): 9,35-9,00 ppm (m, 2H), 8,00-7,15 ppm (m, 12H), 5,95 ppm (d, 2H), 5,55-5,30 ppm (m, 2H), 5,00 ppm (s, 1H), 4,35 ppm (s, 2H), 1,50 ppm (s, 3H) és 0,90 ppm (s, 3H). A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben <0,1 jug/ml. 36. példa 6-(D-2-[3-Fenil-tio-ureido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 910 mg 6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam és 0,61 ml trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben 0,27 ml fenil-izotiocianátot adunk. A keverést környezeti hőmérsékeleten 2 óráig folytatjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 7,8 pH-jű vízben oldjuk majd a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját 2,0-re csökkentjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 707 mg (64% kitermelés) címben megnevezett vegyületet kapunk; olvadáspont 150-167 °C (bomlás). IR (KBr lemez): 1786, 1681 és 1515 cm-1. NMR (CDCl3)DMSO-d6): 9,17 ppm (s, 1H), 8,27 ppm (m, 1H), 7,97 ppm (s, J = 7Hz, 1H), 7,4 ppm (m, 10H), 6,3 ppm (d, J = 7Hz, 1H), 5,63 ppm (m, 2H), 5,27 ppm (s, 1H), 1,6 ppm (s, 3H) és 1,1 ppm (s, 3H). A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben <0,l/ag/ml. 37. példa 6-(D-2-[3-Guanil-ureido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 0.5 g guanil-szemikarbazid-dihidroklorid (3,579,514 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom) 5 ml vízzel készült vizes oldatához cseppenként 2 ml vízben oldott 0,184 g nátrium-nitritet adunk 0 fok C-on. Különálló oldatot készítünk 1,14 g 6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamból, 20 vízből, 6 ml dioxánból és annyi trietil-aminból, hogy az oldat pH-ja 8,0 legyen. Ezen utóbbi oldat pH-ját 7,5-re csökkentjük és az először elkészített oldatot körülbelül 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk. A kapott reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd 0,95 g nátrium-nitritből, 0,25 g guanil-szemikarbazid-dihidrokloridból és 3 ml vízből készült oldatot adunk hozzá. A keverést 45 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet liofilizáljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk. Az oldhatatlan anyagot 20 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-t 5,0-re állítjuk be. A szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 0,87 g (71% kitermelés) címben megnevezett vegyületet kapunk; olvadáspont 192—194 °C (bomlás). IR (KBr lemez): 1785 cm'1 (béta-laktám). NMR (DMSO-dé-ban): 7,55 ppm (m, 5H), 5,85—5,55 ppm (m, 3H), 5,10 ppm (s, 1H), 1,55 ppm (s, 3H), 0,95 ppm (s, 3H). A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben <0,l/ag/ml. 38. példa 6-(D-2-Ureido-2-fenil-açetamido)-2,2-dimetil-3-(5--tetrazolil)-penam 0,5 g 2-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam és 94 mg kálium-cianát 10 ml vízzel készült elegyét gyorsan 80°C-ra melegítjük, majd gyorsan lehűtjük 25 °C-ra. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük, majd szűrjük. A szűrletet pH 2,0-ig megsavanyítjuk és a kivált csapadékot leszűrjük. Kistérfogatú etanolban feloldjuk, hozzáadunk 0,067 ml trietil-amint és az oldatot 100 ml éterbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrve 0,23 g (38% kitermelés) címben megnevezett vegyületet kapunk trietil-amin-só alakjában; olvadáspont 138-150 aC (bomlás). IR (KBr lemez): 1785 cm-1 (béta-laktám) és 1670 cm-1 (amid I). NMR (DMSO-dJD2O-ban): 7,45 ppm (m, 5H), 5.80-5,40 ppm (m, 3H), 5,10 ppm (s, lHj, 3,10 ppm (q, 6H), 1,60 (s, 3H), 1,20 (t, 9H) és 0,95 ppm (s, 3H |. A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 0,1 Mg/mi. 39. példa 6-(D-2-[2-Guanil -acetamido J-2-fenil -acetamido )-2,2-dimetil-3-(5-tetrazoli])-penam 405 mg p-nitro-fenol 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 620 mg diciklohexil-karbodiimidet, majd 410 mg 2-guanil-ecetsav-hidrokloridot adunk. A keverést 4 óráig folytatjuk, majd az oldathoz 10 ml NJsl-dimetil-formamidban oldott 948 mg 6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-( 5 - -tetrazolil)-penam-trietil-amin-sót adunk. A keverést éjszakán át folytatjuk, majd a leszűrt reakcióelegyet 300 ml éterbe öntjük. Gumiszerű csapadék képződik, 27 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
