174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
47 174960 48 kapott zavaros elegyet 2X etil-acetáttal extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáttal való szárítás után az egyesített kivonatokat leszűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, hozzáadunk 1,0 ml trietil-amint és a kapott oldatot gyors keverés közben 350 ml dietil-éterhez adjuk hozzá. A kivált csapadékot leszűrve 1,62 g (38% kitermelés) címben megnevezett vegyületét kapunk trietil-amin-só formájában. IR spektrum (KBr lemez): 1792 cm-1 (béta-laktám) és 1693 cm-1 (amid I). NMR spektrum (D20/NaHC03 -ban): 7,40 ppm (s, 5H, aromás hidrogének), 5,60 és 5,80 ppm (m és m, 2H, C-5 és C-6 hidrogének), 5,30 ppm (m, 2H, C—T hidrogén és oldallánci metin hidrogén), 3,20 ppm (q, 6H, NCH2CH3), 1,60 ppm(s, 3H, C—2 metil hidrogének), 1,30 ppm (t, 9H, NCH2CH3), 1,10 ppm (s, 3H, C—2 metil hidrogének). A címben megnevezett vegyidet legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben < 0,1 Mg/ml. 25. példa 6-(2-Ciano-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 50 ml tetrahidrofuránban oldott 2,0 g 2-ciano-ecetsavhoz és 2,7 g N-hidroxi-szukcinimidhez 4,85 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és eldobjuk. Az oldószert bepárolva a ciano-ecetsav N-hidroxi-szukcinimid-észterét kapjuk, melynek olvadáspontja kloroformból átkristályosítva 123—130 °C és alkalmas az alábbi feldolgozás számára (tisztább minta olvadáspontja 128-130 eC). 177 mg 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam és 10 ml metilén-klorid szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 157 mg trietil-amint adunk. Addig keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk (körülbelül 30 perc). Ehhez az oldathoz 135 mg ciano-ecetsav-N-hidroxi-szukcinimid-észtert adunk. 2,5 óráig tovább keverjük, majd a reakcióelegyet 15 ml vizbe öntjük és a vizes fázis pH-ját 8,0-ra állítjuk be. A metilén-klorid-réteget elválasztjuk és elöntjük. A vizes fázist pH 2-ig megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és hozzáadunk kistérfogatú etil-acetátban oldott 110 mg nátrium-2-etil-hexanoátot. A kivált csapadékot leszűrve 138 mg (57% kitermelés) 6-(2-ciano-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-nátriumsót kapunk. A termék ÍR spektruma abszorpciós sávot mutat 2260 cm“1 -nél (ciano), 1775 cm_l-nél (bétalaktám karbonil), 1680 cm-1 -nél (amid I sáv) és 1550 cm'1 -nél (amid II sáv). Az NMR spektrum (D2 O-ban) abszorpciót mutat 5,90 és 5,40 ppm-nél (2 dublett, C-5 és C-6 hidrogének), 5,30 ppm-nél (szingiett, C-3 hidrogén), 1,65 ppm-nél (szingiett, C-2 metü hidrogének) és 1,00 ppm-nél (szingiett, C-2 metil hidrogének). A címben megnevezett vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 0,1 pg/ml. 24 6 - ( 2 - [ 1 -T etrazolil ]-acet amido)-2,2-dimet il-3 -( 5-tetrazolil)-penam 5 ml kloroformban oldott 90 mg tetrazol-1 -ecetsavhoz és 71 mg trietil-aminhoz keverés közben, 0 °-on hozzáadunk 85 mg pivaloil-kloridot. A keverést 0 *C-on 30 percig folytatjuk, majd a képződött oldatot 169 mg 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penani, 142 mg trietil-amin 5 ml kloroformmal készült jéghideg oldatához adjuk hozzá. Ezt az egyesített oldatot 0 8C-on 2,5 óráig keverjük. Ezután környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 20 ml vízbe öntjük. A vizes fázis pH-ját 7,0-re állítjuk be, a fázisokat szétválasztjuk és a kloroformot elöntjük. A vizes fázist pH 2-ig megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot megszárítjuk és kistérfogatú etil-acetátban feloldott 100 mg nátrium-2-etil-hexanoátot adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrve 80 mg (31% kitermelés) 6-(2-l[l-tetrazolil]-acetamido-(-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot kapunk. A termék IR spektruma abszorpciós sávot mutat 1785 cm-1 -nél (amid I sáv) és 1575 cm-1 -nél (amid II sáv). Az NMR színkép (D20-ban) abszorpciót mutat 5,90-5,40 ppm-nél (multiple«, C-5 és C—6 hidrogének), 5,25 ppm-nél (széles szingiett, tetrazol hidrogén), 5,20 ppm-nél (szingiett, C-3 hidrogén), 1,70 ppm-nél (szinglet, C-2 metil hidrogének) és 1,00 ppm-nél (szingiett, C-2 metil hidrogének). A példában használt tetrazol-1-ecetsavat a 3 468 874 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt módszerrel állítjuk elő. A címben megnevezett vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben < 0,39 Mg/ml. 26. példa 27. példa 6-(2-Bróm-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 3,0 g (0,0125 M) 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam és 15 ml víz szuszpenziójához keverés közben 1,74 g (0,0125 M) bróm-ecetsav 5 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegy pH-ját 20% nátrium-hidroxid-oldattal 6,0-ra állítjuk be. A kapott tiszta oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd 2,4 g (0,0125 M) 1 - e t i 1 - 3 - ( 3 - dimet il-amino-propil)-karb odiimid-hidrokloridot adunk hozzá. Az oldatot 0 °C-on további 2,5 óráig keverjük, miközben a pH-t 6n hozzáadása útján 6—7 között tartjuk. Ezután a pH-t 7,0-re állítjuk be és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat elöntjük. A reakcióelegy pH-ját 6n sósavval 2,0-ig csökkentjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,2 g (72% kitermelés) 6-(2-bróm-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot kapunk, fehér hab formájában. A termék IR spektruma (KBr lemez) abszorpciós sávot mutat 1795 cm-1 -nél (béta-laktám), 1670 cm-1-nél (amid I) és 1530 cm-1-nél (amid II). Az NMR spektrum (CDC13) abszorpciós 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
