174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
49 174960 50 sávot mutat 10,6-9,6 ppm-nél (széles szinglett, tetrazol hidrogén), 8,8 ppm-nél (dublett, amid hidrogén), 5,8—5,4 ppm-nél (multiplett, C—5 és C—6 hidrogének), 5,35 ppm-nél (szinglett, C-3 hidrogén), 4,0 ppm-nél (szinglett, metilén hidrogén), 1,90 ppm-nél (szinglett, C-2 metil hidrogének) és 1,15 ppm-nél (szinglett, metil hidrogének). A fenti terméket 1 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 15 ml vízben oldjuk. A kapott oldatot liofilizálva a címben megnevezett vegyület nátriumsóját állítjuk elő (3,4 g, 72% kitermelés). E vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben < 0,1 Mg/ml. 28. példa 6-(2-[4-Piridil-tio]-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 1,0 g (0,0028 M) 6-(2-bróm-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5tetrazolil)-penam 25 ml metilén-ldoriddal készült oldatához keverés közben 0,28 g (0,0028 M) trietil-amint adunk. Az elegyet környezeti hőmérsékleten addig keverjük, amíg áttetsző oldatot kapunk. Ekkor hozzáadunk 0,39 g 4-merkapto-piridint. A keverést környezeti hőmérsékleten 4 óráig folytatjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük. Metilén-kloriddal, majd éterrel mosva 0,68 g (78% kitermelés) 6-(2-[4- -piridil-tio]-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolU)-penamot kapunk; olvadáspont 120 °C (bomlás). A termék IR spektruma (KBr lemezek) abszorpciós sávot mutat 1790 cnf'-nél (béta-laktám), 1670 cm'1- nél (amid II). Az NMR spektrum (DMSO-ds) abszorpciót mutat 9,0-7,0 ppm-nél (multiplett, piridin hidrogének), 5,9-5,5 ppm-nél (multiplett, C-5 és C-6 hidrogén), 4,0 ppm-nél (szinglett, metilén hidrogének), 1,7 ppm-nél (szinglett, C-2 metil hidrogének) és 1,1 ppm-nél (szinglett, C-2 metil-hidrogének). A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben < 0,1 /ig/ml. 29. példa 6 -( D - 2 - A mino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5- -tetrazolil)-penam 23,8 ml klórhangyasav-etilészter 600 ml acetonnal készült oldatához keverés közben 25 ml 3%-os acetonos N-metil-morfolin-oldatot adunk. Az oldatot lehűtjük -40 *C-ra és hozzáadunk 75,2 g nátrium-N-(2- -me t o xi-karbonil-1 -metil-vinil)-D-2-amino-2-fenil-acetátot. A hőmérsékletet -20 °C-ra állítjuk be és a keverést 28 percig folytatjuk. Az oldatot újra lehűtjük -40 °C-ra és 60,0 g 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 250 ml vízzel készült, pH 7,0-ra beállított oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 30 percig keveijük további hűtés nélkül, majd az acetont vákuumban lepároljuk. A vizes maradékhoz azonos térfogatú tetrahidrofuránt adunk, majd 5 “C-on a pH-t híg sósavval 1,5-re állítjuk be. Az elegyet ezen a hőmérsékleten és pH-n tartjuk 30 percig, majd a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A vizes maradékot etil-acetáttal, majd éterrel extraháljuk és a kivonatokat elöntjük. A visszamaradó vizes fázis pH-ját 5,4-ig emeljük. Ekkor a termék kezd kikristályosodni. 1 óra múlva leszűrjük és szárítjuk. A kitermelés 68,8 g. A terméket 25 *C-on vízben szuszpendáljuk és a PH-t 1,5-re csökkentjük. Rövid idő múlva az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet éterrel extraháljuk. A vizes oldatot 5 °C-ra lehűtjük, pH-ját 5,2-re beállítjuk. A kivált csapadékot leszűrve 62,7 g (58,7% kitermelés) 6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-trihidrátot kapunk. Olvadáspont 201-202 °C: [aß5 +228,2 (1% metanolban). IR (KBr lemez): 1780 cm-1 (béta-laktám). NMR (DMSO-d«/D2 O-ban): 7,60 ppm (s, 5H), 5,70 ppm (d, 1H), 5,55 ppm (d, 1H), 5,20 ppm (s, 1H), 5,15 ppm (d, 1H), 1,50 ppm (s, 3H) és 0,90 ppm (s, 3H). Elemi analízis: C% H% N% S% Ci 6Hi 902 N7S*3H20 képletre: számított: 44,95 5,89 22,94 7,50 talált: 45,01 5,89 22,81 7,34 A nátrium-N-(2-metoxi-karbanoil-l-metil-vinil)-D-2-amino-2-fenil-acetátot metil-acetoacetátból és D-2- -fenil-ecetsavból állítjuk alő Long és munkatársainak [J. Chem. Soc. (London), Part C, 1920 (1971)] a megfelelő p-hidroxivegyületre leírt módszerével. A címben megnevezett vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben <0,1 Mg/ml. 30. példa 6 - ( D - 2-[ p-Guanidino-benzamido ]-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 2,15 g p-guanidino-benzoesav-hidroklorid és 75 ml tionil-klorid elegyét visszafolyatás közben 18 óráig forraljuk. Ezután lehűtjük 25 °C-ra és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot alaposan kimossuk etilén-dikloriddal. 1,7 g p-guanidino-benzoil-klorid-hidrokloridot kapunk. 0,854 g 6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-trihidrát és 0,54 ml trietil-amin 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben, 0 °C-on 0,468 g p-guanidino-benzoil-klorid-hidrokloridot adunk. A keverést 30 percig folytatjuk és további 0,14 ml trietil-amint és 0,124 g p-guanidino-benzoil-klorid-hidrokloridot adunk hozzá. 30 perc keverés után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet cseppenként hozzáadjuk 300 ml éterhez. A kivált csapadékot leszűrjük és alaposan kimossuk trietil-amint tartalmazó metilén-kloriddal. 0,8 g (75% kitermelés) címben megnevezett vegyületet kapunk. Olvadáspont 196-200 *C. IR spektrum (KBr lemez): 1770 cm-1 (béta-laktám). NMR spektrum (DMSO-dé/D20): 8,27-7,20 ppm (m, 9H), 6 ppm (d, 1H), 5,50 ppm (m,2H), 5,05 ppm (s, 1H), 1,50 ppm (s, 3H) és 0,95 ppm (s, 3H). A p-guanidino-benzoesavat a Rec. Trav. Chim. Pay-Bas, 72, 643 (1952) leírás szerint állítjuk elő. A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 1,56 Mg/ml. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
