174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
45 174960 46 —S02C$Hs -S02-N(CH3)2 —S02—N(C$H5 )2 -S02-NH-CH2-CsHs 21. példa 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetü-3-(5-tetrazolü)-penam 600 mg 6-(trifend-metd-amino)-2,2-dimetU-3- -( 1 -[2-metoxi-karbonil-etil ]-tetrazol-5 -il)-penam (4,5% metanol-tartalommal) 1 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben 0,5 ml kloroformban oldott 375,2 mg diaza-biciklo[4,3,0]non-5-ént adunk. A keverést 3 óráig folytatjuk, majd az oldatot 2 ml kloroformmal hígítjuk. Ezt az oldatot gyorsan 5 ml 2n sósavval mossuk, majd még 5 ml 2n sósavat adunk hozzá. A kapott elegyet kb. 0 °C-ra lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrve 323 mg (71% kitermelés) címben megnevezett vegyületet kapunk. A térnék NMR spektruma abszorpciót mutat 7,40 ppm-nél (m, 15H), 5,30 ppm-nél (s, 1H), 4,60 ppm-nél (m, 2H), 1,58 ppm-nél (s, 3H) és 0,78 ppm-nél (s, 3H). A 20. példában előállított 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -szubsztituált tetrazol-5-il)-penam-vegyületeket diaza-biciklo[4,3,0]non-5-énnel a fenti eljárás szerint reagáltatva minden esetben 6-(trifenil-me t il-a mino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazol-5-il)-penamot kapunk. 22. példa 6 -( 2 - F e n i l-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 965 mg 6-amino-2,2-dimetü-3-(l-[4-metoxi-benzü} -tetrazol-5-il)-penam-p-toluolszulfonátot, 40 csepp anizolt és 5 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó lombikot 35-40 °C vízfürdőbe merítünk. A reakció előrehaladását időnkénti mintavétellel, a mágneses magrezonancia színkép felvételével követjük. Körülbelül 25 perc múlva azt találjuk, hogy a 4-metoxi-benzil-csoportot már körülbelül 90%-ban eltávolítottuk. Ekkor a reakcióoldatot gyors keverés mellett 50 ml kloroform és 10 ml piridin jéghideg oldatához adjuk hozzá. A keverést 5 percig folytatjuk, majd hozzáadunk 0,24 ml fenil-acetü-ldoridot. A hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet további 20 percig keverjük. Hozzáadunk 100 ml vizet és a vizes fázis pH-ját 0,5 n sósav hozzácsepegtetésével 2,5-ra állítjuk be. A kloroformos réteget elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyersteméket kloroformban újraoldjuk és az oldatot 2 egyenlő részre osztjuk. Ezek egyikéhez azonos térfogatú vizet adunk. A réteget élénken keverjük és a vizes fázis pH-ját 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 6,9-re állítjuk be. A kloroformot elválasztjuk és döntjük, és a vizes fázishoz azonos mennyiségű friss kloroformot adunk. A rétegeket élénken keverjük és híg sósavval a pH-t 2,5-re állítjuk be. A kloroformot elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 197 mg olajos maradékot kapunk. A maradékot újraoldjuk 3 ml kloroformban, melyet 30 ml hexánhoz csepegtetünk hozzá. A kivált pelyhes fehér csapadékot leszűrve 80 mg 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot kapunk. IR spektrum (KBr lemez). 1795, 1660 és 1510 cm-1. NMR spektrum (CDC13): 7,20 ppm (s, 5H), 5,55 ppm (m, 2H), 5,15 ppm (s, 1H), 3,60 ppm (s, 2H), 1,40 ppm (s, 3H), 1,05 ppm (s, 3H). A címben megnevezett vegyidet legkisebb hatásos koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben < 0,1 Mg/ml. 23. példa 6-(2-Fenoxi-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 480 mg 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolü)-penam 10 ml vízzel készült szuszpenzióját keverés közben 0 °C-ra lehűtjük és In nátrium-hidroxiddal a pH-t 8,0-ra állítjuk be. Ehhez az oldathoz részletekben 0,25 ml fenoxi-acetil-ldoridot adunk és közben az oldat pH-ját 0,1 n nátrium-hidroxid segítségével 7—8 értéken tartjuk. Az oldatot 0 8C-on, pH 8-nál 30 percig tovább keverjük. Ezután kloroformmal extraháljuk és a kivonatokat elöntjük. A vizes fázist pH 2-ig híg sósavval megsavanyítjuk, majd kloroformmal tovább extraháljuk. Az utóbbi kivonatokat kalcium-szulfáttal megszárítjuk, és vákuumban bepárolva gumiszerű szilárd anyagot kapunk. Tisztítás céljából 20 ml kloroformban oldjuk és az oldatot 250 ml hexánhoz csepegtetjük hozzá. A kivált csapadékot leszűrve 385 mg 6-(2-fenoxi-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazoUl)-penamot kapunk fehér, amorf szüárd anyag formájában. IR spektrum (KBr lemez): 1785, 1670 és 1540 cm-1. NMR spektrum (DMSO—ds): 7,50—6,70 ppm (m, 5H), 5,70 ppm (m, 2H), 5,35 ppm(s, 3H), 4,60 ppm (s, 2H) 1,60 ppm(s, 3H), 1,05 ppm (s, 3H). A címben megnevezett vegyidet legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pygogenes törzzsel szemben < 0,1 üg/ml. 24. példa 6-(2 - A zido-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetü-3-(5-tetrazold)-penam 1,61 g (9,1 mM) 2-azido-2-fenü-ecetsav (Forster és Mueller, J. Chem. Soc. 97, 138 [1910]) és 5 ml tiond'klorid oldatát visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk. A rakcióoldatot csökkentett nyomáson bepárolva 2-azido-2-fenü-acetd-klorid maradékot kapunk, melyet 10 ml diklór-metánban oldunk és keverés közben, 5 perc alatt 2,4 g (10 mM) 6-amino-2,2-dimetfl-3-(5-tetrazolü)-penam, 2,02 g (20 mM) trietil-amin és 50 ml diklór-metán jéghideg oldatához adjuk hozzá. 30 perc múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 3 óra múlva az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot felvesszük 50 ml vízzel. A vizes oldatot 2X etd-acetáttal mossuk, majd 6n sósavval pH-ját 2,5-re állítjuk be. A 23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
