174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
43 174960 44 ppm-nél (2d, J = 4,0 Hz, 2H, Hs + Hs), 5,10 ppmnél (s, 1H, H3), 5,88 ppm-nél (s, 3H, NH3), 4,59 ppm-nél (s, 3H), 4,60 ppm-nél (d, 1H), 5,52 ppm-nél (d, 1H), 5,10 ppm-nél (s, 1H) és 5,88 ppm-nél (s, 3H). 17. példa 6-Amino-2,2-dimetil-3-(l-[etoxi-karbonil]-tetrazol-5-il)-penam 554 mg 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(l-[etoxi-karbonil]-tetrazol-5-il)-penam 2 ml acetonnal készült oldatához keverés közben 1 ml acetonban oldott 190 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. A keverést 3 óráig folytatjuk, majd az acetont vákuumban lepároljuk és a maradékot éterben szuszpendáljuk. Szűrés és szárítás után a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő p-toluolszulfonát-só alakjában. A fenti p-toluolszulfonát-sóhoz 15 ml vizet és 15 ml kloroformot adunk. A vizes fázis pH-ját 7,0-re álltjuk be és a kloroformos réteget elválasztjuk. A ldroformot nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban lepárolva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő szabad bázis formájában. 18. példa A 14. példában előállított megfelelő 6-{trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -szubsztituált tetrazol-5-il-penamot a 17. példa szerint p-toluolszolfonsawal reagáltatva XXI általános képletű vegyületek p-toluolszulfonát-sóit állítjuk elő, ahol R2 C6H5CH20-C0-C6HsO-CO(4-N02-C6H4)0-C0-(3/4Cl2-C6-H3)0-C0-ch3-so2-C6HsCH2-S02-c6h5-so2-(3—CH30-C6H4)—S02— (2,4—(N02 ]2 —C6H3 —S02— 19. példa 6-(Trifenil-metil-amino) -2,2-dimetil-3-( 1 -[2-metoxi-karbonil-etil]tetrazol-5-il)-penam A) 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-[metoxi-karbonil-etil]-karbamoil)-penam 35 g 6<trifenil-metil-amino)-penicillánsav 250 ml száraz, etanol-mentes kloroformmal készült oldatához keverés közben, 0-3 °C-on 11,7 ml trietil-amint adunk. A kapott oldatot cseppenként 7,3 ml klórhangyasav-etilészter 155 ml száraz etanol-mentes kloroformmal készült oldatához adjuk hozzá. A keverést 10 percig folytatva 6-(trifenil-metil-amino)-penicillánsav vegyes anhidridjének kloroformos oldatát kapjuk. 22 Másik lombikban béta-alanin-metil-észter-oldatot állítunk elő úgy, hogy 11,7 ml trietil-amint adunk 10,73 g béta-alanin-metil-észter-hidroklorid és 2 g vízmentes nátrium-szulfát 115 ml száraz, etanol-mentes kloroformmal készült szuszpenziójához körülbelül 10 °C-on. A keverést 10 percig folytatjuk. Az utóbbi amino-észter-oldatot ezután cseppenként, keverés közben, 3—6 °C-on a fent leírt vegyes anhidrid oldatához adjuk hozzá. A hozzáadás befejezése után a keverést még 2 óráig folytatjuk. Ezután a reakcióoldatot egymás után 3X vízzel és IX sóoldattal mossuk, majd az oldatot vízmentes nátium-szulfáttal megszárítjuk. Vákuumban bepárolva 40,1 g nyers 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3- -(N-[2-metoxi-karbonil-etil]-karbamoil)-penamot kapunk üveges, szilárd anyag formájában; olvadáspont 60-70 ®C. Tisztítás céljából a nyersterméket visszafolyatás közben éterrel extraháljuk, a szűrt oldatot aktív szénnel kezeljük és a teméket petroléter hozzáadásával kicsapjuk. B) 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -[2-metoxi-karbonil-etil]-tetrazol-5-il)-penam Az A) pont alatt leírt amid 2 g-ját 5 ml száraz, etanolmentes kloroformban oldjuk és körülbelül 0 °C-on hozzáadunk 1,36 ml piridint, mrgd 4 ml száraz, etanol-mentes kloroformban oldott 620 mg foszgént. Az oldatot 2 1/2 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot újraoldjuk 9 ml száraz, etanol-mentes kloroformban és hozzáadunk 580 mg tetrametil-guanidinium-azidot. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd további 200 mg tetrametil-guanidium-azidot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 18 óráig keverjük a tetrazollá való átalakulás teljessé tétele céljából. Ekkor a reakcióoldathoz annyi telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, hogy a vizes fázis pH-ja 7,6 legyen. A kloroformos réteget elválasztjuk, pH 5-ös, majd pH 7-es vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,19 g nyersteméket kapunk, melyet metanolból átkristályosítva 1,11 g (48% kitermelés) 100—105 °C olvadáspontú terméket állítunk elő. Az NMR spektrum (CDC13) abszorpciót mutat 7,40 ppm-nél (m, 15H), 5,15 ppm-nél (s, 1H), 3,80 ppm-nél (m,4H), 3,70 ppm-nél (s, 4H), 3,10 ppm-nél (t, 2H), 1,70 ppm-nél (s, 3H) és 1,17 ppm-nél (s, 3H), és azt mutatja, hogy a termék szolvát formájában metanolt tartalmaz. 20. példa Megismételjük a 19. példa eljárását, azzal a különbséggel, hogy béta-alanin-metil-észter helyett megfelelő amint használva XXII általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol Y-CN-C(=0)-0-CH(CH3)3-C(=0)-C-C6H5-so2-ch3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
