174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
41 174960 42-tetrazol-5-il)-penamot szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként kloroformot használva. 4 ml tetrahidrofuránban oldott 200 mg tisztított trimetil-szilil-oxi-benzil-származékhoz keverés közben 0,3 ml In nátrium-hidroxidot adunk. Az oldatot környezeti hőmérsékleten 50 percig keverjük, majd 5% sósavoldattal pH 5,7-re állítjuk be. Az oldószert vákuumban lepárolva nyers 6-(trifenil-metil-amino)-2,2- -dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot kapunk. 13. példa 6 -(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -[etoxi-karbonil]-tetrazol-5-il)-penam A) 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-etoxi-karbonil-karbamoil)-penam 4,58 g (10 mM)6-(trifenil-metil-amino)-penicillánsav és 1,45 ml (10 mM) trietil-amin 75 ml acetonitrillel készült oldatához keverés közben 5 ml acetonitrilben oldott 1,15 g (10 mM) etoxi-karbonil-izocianátot adunk. A kapott oldatot körülbelül 25 °C-on 16 óráig keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformban újraoldjuk és a kloroformos oldatot egymás után vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-ldorid-oldattal mossuk. A kloroformos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot újraoldj rác kloroformban és a kloroformos oldatot híg sósavval mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban újra bepároljuk. A kapott nyersteméket szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként 4 térfogat% etanolt tartalmazó kloroformot használva. A végső kitermelés 2,54 g 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-[etoxi-karbonil]-karbanoil)-penam (48%). B) 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -[etoxi-karbonil ]-tetrazol-5-il)-penam 529 mg (1 mM) 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-[etoxi-karbonil]-karbamoil)-penam és 240 mg (3 mM) piridin 25 ml metilén-ldoriddal készült oldatához keverés közben, 0 °C-on 208 mg (ImM) foszfor-pentakloridot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 1/2 óráig, majd körülbelül 25 °Con 2 óráig keverjük. Az oldószereket és a piridin-felesleget vákuumlepárlással eltávolítjuk és a maradékot újraoldjuk 15 ml kloroformban. Ezt a kloroformos oldatot 0 °C-ra lehűtjük és keverés közben, több részletben 0,47 g (3 mM) tetrametil-guanidinium-azidot adunk hozzá. A keverést környezeti hőmérsékleten 2 óráig folytatjuk és a reakcióelegyhez újabb 15 ml kloroformot, majd 30 ml vizet adunk. A pH-t 6,5-re állítjuk be és a kloroformos réteget elválasztjuk. A kloroformos oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátriunnszulfáttal szárítjuk. A oldószert vákuumban lepárolva nyers 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3- -(l-[etoxi-karbonil]-tetrazol-5-il)-penamot kapunk. A nyersterméket szihkagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 14. példa 6-(Trifenil-metíl-amino)-penicillánsavból és a megfelelő izocianátból kiindulva és a 13. példa eljárását követve XX általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R2 C*H5CH20-C0-C6HsO-CO(4_N02-C6H<)0-C0— (3,4-C12-CsH3)0-C0-ch3-so2-C*HsCH2-S02- CjH5—S02— (3—CH30-CsH4)-S02 (2,4—[N02 ]2—CsH3)—S02-15. példa 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 2 ml tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyéhez keverés közben 150 mg 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3- -(l-[etoxi-karbonil]-tetrazol-5-il)-penamot adunk. Az elegy pH-ját 9,5-re állítjuk be és a keveréket ezen a pH-n 30 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofurán nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel és etilacetáttal rázzuk össze pH 9-nél. Az etil-acetát-réteget elválasztjuk és elöntjük. A maradékhoz friss etil-acetátot adunk és a pH-t 2,Ore állítjuk be. Az etil-acetát-réteget eltávolítjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepárolva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő. Ha a 14. példa 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(l-szubsztituált tetrazol-5-il)-penam-vegyületeit a fenti eljárással hidrolizáljuk, szintén 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot kapunk. 16. példa 6-Amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam Száraz aceton (5 ml) és 6-trifenil-metil-amino-2,2- -dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam (483 mg, 1,0 mM) szuszpenziójához szobahőmérsékleten p-toluolszulfonsav-monohidrátot (209 mg, 1,1 ml) adunk. A kapott oldatot 10 percig keverjük, majd 5 perc alatt étert (30 ml) adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a kivált csapadékról az oldószert dekantáljuk. A csapadékot tetrahidrofuránban (30 ml) oldjuk és 10 g Florisilből (szintetikus magnézium-szilikát) készült oszlopra (300 X 6 mm) visszük fel. Az oszlopot addig mossuk tetrahidrofuránnal, amíg összesen 125 ml-t gyűjtünk össze. Az eluátumot csökkentett nyomáson, 40 “C-on szárazra pároljuk és 210 mg szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot éterben (30'vml) szuszpendáljuk, szűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A kitermelés 121 mg (50%). Az NMR spektrum (DMSO-d6-ban) abszorpciós sávot mutat 1,08 ppm-nél (2s, 3H, C—2 metil), 4,60 + 5,52 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
