174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
39 174960 40 -2,2-dimetil-3-(l-[4-forrnil-oxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penam, illetve 6-(trifenil-metii-amino)-2,2-dimetil-3- -(l-[4-metoxi-metoxi)-benzil]-tetrazol-5-il)-penam. 6-Amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 11. példa 9. példa 6-Amino-2,2 -dimetil-3-( 1 -[4-metoxi-benzil ]-tetrazol-5 -il)-penam-p-toluolszulfonát 1000 ml száraz acetonban oldott 143 g 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -[4-metoxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penamhoz 45 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk környezeti hőmérsékleten. A szilárd anyag lassú feloldódása után áttetsző oldatot kapunk. 15 perc múlva a termék kiválása megkezdődik. Ettől számítva a keverést 45 percig folytatjuk, majd a termék első részletét leszűijük és kloroformmal mossuk. Az acetont lepároljuk és a szilárd maradékot 45 percig 300 ml kloroformmal keverjük. Ez képezi a termék második részletét. A két termék-részletet egyesítjük, 1 óráig 1000 ml kloroformmal keverjük, leszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. 123 g 174—175,5 °C olvadáspontú 6-amino-2,2-dimetil-3-(l-[4-metoxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penarn-p-toluolszulfonátot kapunk. A termék IR spektruma (KBr lemez) abszorpciós sávot mutat 1795 cm-1-nél. Az NMR spektrum (DMSO-d$-ban) abszorpciós sávot mutat 7,20 ppm-nél (multiplen, aromás hidrogének). 5,80ppm-nél (multíplett, benzil hidrogének, C-5 hidrogén és C—3 hidrogének). 5.20 nnm-nél (dublett. €-6 hidrogén), 3.75 ppm-néi (szinglett, metoxi hidrogénére), 2,35 ppm-nél (szmgiett, szulfonát metii hidrogének), 1.70 ppm-nél (szmgiett, C—2 metii hidrogének és 0,85 ppm-nél (szinglett. C—2 metii hidrogének). A megfelelő 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3- -(1-szubsztituált tetnzol-5-il »-oenamot p-toluolszulfonsav-monohidráttal lényegében a 9. példa szerint reagáltam a következő vegyületeket állítjuk elő p-toluolszulfonát-sóik formájában: Vegyület Kitermelés 5 32,0 g 6-amino-2,2-dimetil-3-(l-[4-metoxi-benzil]--tetrazolü)-penam-p-toluolszulfonát és 24 ml anizol 96 ml trifluor-ecetsawal készült oldatát keverés közben 35 percig 40 ± 1 °C-on tartjuk. Ezután a trifluor-ecetsavat vákuumban gyorsan lepároljuk. A maradék- 10 hoz 120 ml étert adva fehér pelyhes szuszpenzió képződik. Lehűtjük körülbelül 0 sC-ra és részletekben 80 ml 2n nátrium-hidroxidot hozzáadva két áttetsző fázis jön létre. Ekkor a vizes fázis pH-ja körülbelül 2,7. A rétegeket elválasztjuk, és az éteres fázist elönt - 15 jük. A vizes fázis pH-ját 2n nátrium-hidroxiddal 4,1-re állítjuk be, 100 ml éterrel mossuk és szűrjük. A vizes fázist négy azonos kísérlet megfelelő vizes fázisaival egyesítjük és a kapott vizes oldatot liofilizálva nyers 6-amino-2,2-dimetü-3-(5-tetrazolil)-penamot kapunk. 20 A nyersterméket kevés vízben szuszpendáljuk és leszűrjük. Vízben újraszuszpendáljuk és nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t 7,4-ig növeljük. A kapott tiszta oldatot éterrel extraháljuk és a kivonatokat elöntjük. A vizes fázis pH-ját híg sósavval 4,1-re állítjuk be és a 25 kivált terméket leszűrjük. A termék IR spektruma abszorpciót mutat 1795 cm'1-nél. Az NMR spektrum (DMSO-ds-ban) abszorpciót mutat 5,65 opm-nél (dublett, C—5 hidrogént. 5.20 oom-nél (szinglett. C—3 hidrogén). 4,70 pom-nél (dublett. C—6 hidro- 30 gén), 1,65 ppm-nél (szinglett, C—2 metii hidrogének) és 1,10 opm-nél (szinglett. C—2 metil-hidrogének). Ha a 10. példában leírt 6-amino-2,2-dimetil-3- Á1 -szubsztituált tetrazol- 5-il )-oenam-p-toluolszul fo - nát-sókat trifluor-ecetsav)anizol eleggvel kezeliük a 35 fentiek szerint, a termék minden esetben 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam. 40 12. példa 6 -(T rifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(5 -tetrazolil)-penam 6-amino-2,2-dimetil-3-( 1 -[4-benziloxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penam 79 6-amino-2,2-dimetil-3-( 1 -furfuril-tetrazol-5 -il)-penam 62 6-amino-2,2-dimetil-3-( 1 -[ 5 -metil-furfurü]-tetrazol-5 -il)-penam 54 6-amino-2,2-dimetil-3-(l-[2,4-dimetoxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penam 99 304 mg 6-amino-2,2-dimetil-3-(l-[4-benzil-oxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penam-p-toluolszulfonát 10 mlmetilén-kloriddal készült oldatához 69,7 /d trietil-amint adunk. 3 perc múlva 5 ml vizet adunk hozzá és az elegyet élénken keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, éterrel hígítjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék 189 mg (86% kitermelés) 6-amino-2,2-dimetil-3-(l-[4-benzil-oxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penam szabad bázis. 1,69 g (3 mM) 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil- 45 -3-(N-[4-hidroxi-benzil]-karbamoil/-penam (a 7. példában leírtak szerint előállítva) 9 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben 1 ml (12 mM) piridint adunk. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük körülbelül 4 °C-ra és 0,80 ml ldór-trimetil-szilánt adunk hozzá. 50 Az oldatot környezeti hőmérsékleten 40 percig keverjük, majd újra 4 °C-ra hűtjük le. Foszgént (1,5 ml 4,3 M kloroformos foszgénoldat (6,45 mM)) adunk hozzá és a hűtést megszüntetjük. A keverést 1,5 óráig folytatjuk, majd vákuumlepárlással az összes illékony 55 komponenst eltávolítjuk. Az olajos maradékot újraoldjuk 6 ml kloroformban és az oldatot jeges fürdőben körülbelül 4 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz keverés közben 0,95 g (6 mM) tetrametil-guanidinium-azidot adunk és a keverést környezeti hőmérsékleten 1 óráig 60 folytatjuk. Ekkor hozzáadunk 25 ml vizet, majd annyi In nátrium-hidroxidot, hogy a vizes fázis pH-ja 10 legyen. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers 6-(trifenil-metil- 65 -amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -{4-trimetil-szilil-oxi-benzil ]-20
