174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
37 174960 38 R4 R17 RlS 4—CH3CH20— HH-3—Cl— 4—CH30— H-3—CH3— 4—CH30— H-3—C*H5— 4—CH3 O— H-4—CH30— H-ch3 HHCSHS-3-Br-H-c6h5-4—F— HC«HS 7. példa 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -[4-hidroxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penam A) 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-[4-hidroxi-benzil ]-karbamoil)-penam 43,2 g (0,20 M) 6-amino-penicillánsav 300 ml kloroformmal készült sűrű szuszpenziójához keverés közben 55,6 ml (0,40 M) trietil-amint, majd 61,2 g (0,22 M) trifenil-metil-kloridot adunk környezeti hőmérsékleten és a keverést 48 óráig folytatjuk. A fenti kloroformos oldat 120 ml-éhez (amely 0,060 M trietil-ammónium-6-[trifenil-metil-amino]-penicillánsavat tartalmaz) 40 ml kloroformot, majd 1,67 ml (0,012 M) trietil-amint adunk. Az elegyet körülbelül 4 °C-ra lehűtjük, majd keverés közben, egy részletben 6,84 ml klórhangyasav-etüészter adunk hozzá. A keverést jeges hűtés mellett 30 percig folytatjuk, majd 7,5 g (0,060 M) 4-hidroxi-benzil-amint adunk hozzá. A keverést 10 percig jeges hűtés közben, majd hűtés nélkül további 1 óráig folytatjuk. Ezután a kloroformos oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva a nyers amidot állítjuk elő. Az utóbbit 50 ml kloroformban újraoldjuk és szüikagél-oszlopon adszorbeáltatjuk. Az oszlopot kloroformmal eluálva 400 ml-es frakciókat fogunk fel. A 9—15. frakciót egyesítjük és bepároljuk. A kapott olaj metilén-kloriddal eldörzsölve megszüárdul. Éterrel újra eldörzsölve 12,63 g 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-[hidroxi-benzil]-karbamoil)-penamot kapunk; olvadáspont 166—168°C (bomlás). A termék IR spektruma (CHC13 oldat) abszorpciót mutat 1785 cm”1-nél (béta-laktám) és 1675'1 -nél (amid I). A termâc NMR spektruma (CDC13) abszorpciót mutat 7,60—6,40 ppm-nél (multiplett, 20H, aromás hidrogének és amid hidrogén 4,70—4,10 ppm-nél (multiplett, 5H, C—5 és C—6 hidrogének, benzil metilén hidrogének és C—3 hidrogén), 2,98 ppm-nél (dublett, 1H, amin N), 1,64 ppm-nél (szinglett, 3H, C—2 metil hidrogének) és 1,31 ppm-nél (szinglett, 3H, C—2 metil hidrogének). B) 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -{4-hidroxi-benzü]-tetrazol-5-il)-penam 9 ml kloroformban oldott 1,69 g (3 mM) 6-(trifenü-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-[4-hidroxi-benzü]-karbamoü)-penamhoz 1 ml (12 mM) pirídint adunk. Az oldatot jeges fürdőben körülbelül 4 °C-ra lehűtjük és 0,80 ml klór-trimetil-szilánt adunk hozzá. Az oldatot környezeti hőmérsékleten 40 percig keverjük, majd újra lehűtjük 4 °C-ra. Foszgént (4,3 M kloroformos foszgénoldatból 1,5 ml-t (6,45 mM)) adunk hozzá és a hűtést megszüntetjük. A keverést 1,5 óráig folytatjuk, majd az összes illékony komponenst vákuumlepárlással eltávolítjuk. Az olajos maradékot 6 ml kloroformban újraoldjuk és az oldatot jeges fürdőben körülbelül 4 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz keverés közben 0,95 g (6 mM) tetrametü-guanidinium-azidot adunk, majd a keverést környezeti hőmérsékleten 1 óráig folytatjuk. Ezután hozzáadunk 25 ml vizet, majd annyi IN nátrium-hidroxidot, hogy a vizes fázis pH-ja 10 legyen. A kloroformos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot (2,3 g) kevés kloroformban újraoldjuk és 30 g szilikagélből álló oszlopon adszorbeáltatjuk. Az oszlopot kloroformmal eluálva 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 13—19. frakciót egyesítve és vákuumban bepárolva 0,71 g 6-(trifenü-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(l-[4-hidroxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penamot kapunk. A termék IR spektruma (CHCl3-ban) abszorpciót mutat 1780 cm"1-nél (béta-laktám). Az NMR spektrum (CDC13) abszorpciót mutat 7,80—6,67 ppm-nél (multiplett, 20H, aromás hidrogének és fenolos hidrogén), 5,66—5,10 ppm-nél (kvartett, 2H, benzil-metüén hidrogének), 5,02 ppm-nél (szinglett, 1H, C-3 hidrogén), 4,60—4,20 ppm-nél (multiplett, 2H, C—5 és C-6 hidrogén), 3,10 ppm-nél (dublett, 1H, amin hidrogén) 1,44 ppm-nél (szinglett, 3H, C—2 metü hidrogének) és 0,71 ppm-nél (szinglett, 3H, C—2 metil hidrogének). 8. példa 6-(T rifenü-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -[4-acetoxi-benzil ]-tetrazol-5 -ü)-penam 9 ml kloroformban oldott 1,69 g (3 mM) 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-[4-hidroxi-benzü]-karbanjoil)-penamhoz keverés közben 1 ml (12 mM) piridint adunk. Az oldatot jeges fürdőben körülbelül 4 °C-ra lehűtjük és lassan 235 mg acetil-ldoridot adunk hozzá. Az oldatot környezeti hőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd újra 4 °C-ra lehűtjük. Foszgént (1,5 ml-t 4,3 M kloroformos foszgénoldatból (6,45 mM)) adunk hozzá és a hűtést megszüntetjük. A keverést 1,5 óráig folytatjuk és az összes üló komponenst vákuumlepárlással eltávolítjuk. A maradékot újraoldjuk 6 ml kloroformban és az oldatot jeges fürdőn körülbelül 4 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz keverés közben 0,95 g (6 mM) tetrametil-guanidinium-azidot adunk, majd a keverést környezeti hőmérsékleten 1 óráig folytatjuk. Ekkor 25 ml vizet adunk hozzá, majd annyi In nátrium-hidroxidot, hogy a vizes fázis pH-ja 10 legyen. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers 6-(trifenil-met i 1 -amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -[ acetoxi-benzil ]-te trazol-5 - -il)-penamot kromatográfiásan tisztítjuk. Ha a fenti eljárást megismételjük, de acetil-klorid helyett hangyasav-ecetsavanhidridet, illetve klór-metil-étert használunk, a tennék 6-(trifenil-metil-amino)-19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
