174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
35 174960 éterrel extraháljuk. Az étert szűrjük és a szűrletet bepárolva sárga hab formájában imino-kloridot kapunk. C) (Tr ' fenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -[4-benzil-oxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penam A fenti imino-kloridot újraoldjuk 8 ml száraz N,N-dimetil-formamidban. Az oldathoz 249 mg kálium-azidot adunk és a zavaros oldatot környezeti hőmérsékleten, 2 1/4 óráig keverjük. Az oldószert környezeti hőmérsékleten nagyvákuumban bepároljuk. A visszamaradt barna, gumiszerű anyagot összerázzuk 60 ml vízzel és 150 ml éterrel. Az éterfázist szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék 980 mg 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -[-4-benzil-oxi•benzil]-tetrazol-5-il)-penam. NMR spektruma (CDCl3-ban) abszorpciós sávot mutat 7,30 ppm-nél (multiplett, aromás hidrogének), 5,45 ppm-nél (kvartett, benzil hidrogének), 5,05 ppm-nél (szinglett, C—3 hidrogén), 500 ppm-nél (szinglett, benzil hidrogének) 4.40 ppm-nél (multiplett, C—5 és C—6 hidrogének), 1.40 ppm-nél (szinglett, C-2 hidrogén) és 0,70 ppm-nél (szinglett, C-2 hidrogén). 3. példa 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(l-furfuril-tetrazol-5-il)-penam A) 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-furfuril-karbamoil)-penam 216 g (1 M) 6-amino-penicillánsav 1500 ml kloroformmal készült oldatához 25—30®C-on 278 ml (2 M) trietil-amint adunk. A kapott oldathoz részletekben, 25 perc alatt, 25—30°C-on 306 g (1,1 M) trifenil-metil-kloridot adunk. A keveréket 44 óráig keverjük környezeti hőmérsékleten. A fenti 6-(trifenil-metil-amino)-penicillánsav 522 ml-ét (0,25 M) 4 °C-ra hűtjük, majd 3,5 ml trietil-amint adunk hozzá. Erőteljes keverés közben, 5—10 *C-on 23,75 ml klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá. A keverést körülbelül 6 *C-on 30 percig folytatjuk, majd 8,43 ml furfuril-amint fecskendezünk be a reakcióközegbe, az oldószer felszíne alá. 10 perces időközökben, három részletben ismét furfuril-amint (5,90 ml, 4,22 ml és 3,54 ml) fecskendezünk a reakcióközegbe hasonló körülmények között. A hozzáadott furfuril-amin összmennyisége 22,09 ml (0,25 M) és a hőmérsékletet az amin hozzáadása alatt körülbelül 6 “C-on tartjuk. Az amin hozzáadása után a hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet körülbelül 25 °C-on 45 percig keverjük. Ezután egymás után 3x vízzel és lx sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. 610 ml kloroformos 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-furfuril-kaibamoil)-penam-ddatot kapunk. Az oldat NMR spektruma abszorpciót mutat 7,3 ppm-nél (m, 17H), 6,2 ppmnél (m, 1H), 4,35 ppmnél (m, 3H), 4,05 ppm-nél (s, 2H), 1,6 ppmn-nél (s, 3H) és 1,35 ppm-nél (s, 3H). 18 B) 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -furfuril-tetrazol-5 -il)-penam 8 ml kloroformban oldott 3,05 g (5,7 mM) 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-furfuril-karbamoil)-penamhoz 0GC-on 1,35 ml (17 mM) piridint, majd 2,64 ml 4,33 M kloroformos foszgénoldatot adunk. A kloroformot és a fosáén és piridin feleslegét vákuumban lepároljuk és a maradékot újraoldjuk 5 ml kloroformban. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és több kis részletben 2,25 g (14,4 mM) tetrametü-guanidinium-azidot adunk hozzá. A keverést 15 percig környezeti hőmérsékleten folytatjuk és 20 ml kloroformot, majd 30 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 6,5-re állítjuk be. A kloroformos réteget elválasztjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 3,36 g sötétvörös habot kapunk. A habot kevés kloroformban újraoldjuk és szilikagél-oszlopon adszorbeáltatjuk, kloroformmal eluáljuk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepárolva 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetü-3-( 1 -furfuril-tetrazol-5-il)-penamot kapunk. A termék NMR spektruma (CDC13) abszorpciót mutat 7,40 ppm-nél (m, 16H), 6,40 ppm-nél (m, 2H), 5,50 ppm-nél (s, 2H), 5,20 ppm-nél (s, 1H), 4,90 ppm-nél (m, 2H), 1,60 ppm-nél (3, 3H) és 0,80 ppm-nél (s, 3H). 36 4. példa 6 -( T ri f e n il-metil-amino)-2,2-dimetil-3-( 1 -[5-metil-furfuril]-tetrazol-5-il)-penam A címben megnevezett vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, de furfuril-amin helyett 5-metil-furfuril-amint használunk. A termék NMR spektruma (CDC13) abszorpciót mutat 7,36 ppm-nél (m, 15H), 6,33 ppm-nél (m, 1H), 5,93 ppm-nél (m, 1H), 5,50 ppm-nél (s, 2H), 5,20 ppm-nél (s, 1H), 4,50 ppm-nél (m, 2H), 3,23 ppm-nél (d, 1H), 2,26 ppm-nél (s, 3H), 1,63 ppm-nél (s, 3H) és 0,90 ppm-nél (m, 3H). 5. példa 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(l-[2,4-dimetoxi-benzil]-tetrazd-5-ü)-penam A címben megnevezett vegyületet 46% kitermeléssel állítjuk elő 6-(trifenil-metil-amino)-penicillánsavból, a 3. példában leírt furfuril-amin helyett 2,4-dimetoxi-benzil-amint használva. A nyersterméket metilén-klorid/metanol elegyből átkristályosítva tisztítjuk. A termát NMR spektruma (CDC13) abszorpciót mutat 7,40 ppm-nél (m, 16H), 6,45 ppm-nél (m, 2H), 5,40 ppm-nél (s, 2H), 4,50 ppm-nél (m, 2H), 3,75 ppm-nél (s, 3H), 3,70 ppmnél (s, 3H), 1,55 ppmnél (s, 3H) és 0,99 ppmnél (s, 3H). 6. példa Megismételjük a 3. példa eljárását, azzal a különbséggel, hogy furfuril-amin helyett megfelelő amin ekvimolekuláris mennyiséget használva XIX általános képletű rokon vegyületeket állítunk elő, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
