174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
174960 34 hidrátok mind beletartoznak a találmány oltalmi körébe. Az alábbi példák csak további magyarázatként szolgálnak. Az infravörös (IR) spektrumok felvétele céljából a vizsgálandó vegyületből és kálium-bromidból mesterséges vegyes kristály-lemezeket készítünk, vagy a vegyületeket Nujollal elporítjuk és az abszorpciós sávokat hullámszámokban (cm-1) adjuk meg. A mágneses magrezonancia spektrumot 60 MHz-en méijük deuter-kloroformos (CDCL3), perdeutero-dimetil-szulfoxidos (DMSO-ds) vagy deutérium-oxidos (D20) oldatban és a csúcsok helyzetét ppm-ben adjuk meg tetrametil-szilánnal vagy nátrium-2,2-dimetil-2- -szilapentán-5-szulfonáttal felvett vonatkoztatási spektrum alapján. A csúcs alakokra használt rövidítések a következők: s, szinglett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett. 33 1. példa 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(l-[4-metoxi-benzil ]-tetrazol-5 -il)-penam A) 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-[4- -metoxi-benzil]-karbamoil)-penam 86,4 g (0,8 M) 6-amino-penicillánsav 600 ml vízmentes kloroformmal készült szuszpenziójához 11,2 ml (0,4 M) trietil-amint adunk és a keveréket környezeti hőmérsékleten addig keverjük, amíg áttetsző oldatot kapunk (körülbelül 15 perc). Ehhez az oldathoz azután részletekben, környezeti hőmérsékleten, 25 perc alatt 134,9 g (0,44 M) 90% tisztaságú trifenil-metil-kloridot adunk. A keverést további 64 óráig folytatjuk, majd hozzáadunk 5,6 ml trietil-amint. Az oldatot 0-58C-ra lehűtjük, majd cseppenként, 30 perc alatt 38 ml (0,4 M) klórhangyasav-etilészter 80 ml kloroformmal készült jéghideg oldatát adjuk hozzá, miközben a reakcióhőmérsékletet 4—9°C között tartjuk. További 15 perc keverés után 52,4 ml (0,4 M) 4-metoxi-benzil-amint fecskendezünk a reakcióközegbe az oldószer felszíne alá, 4—9°C hőmérsékleten, 30 perc alatt. A keverést 30 percig 3—6°C-on folytatjuk, majd tovább keverjük 20 percig és közben a reakcióközeget 20°C-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután a reakcióelegyet vízzel, majd sóoldattal mossuk. Végül magnézium-szulfát felett szárítva kloroformos oldat formájában 6-(trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-[4-metil-benzil ]-karbamoil)-penamot kapunk. B) 6-(Trifenihnetil-amino)-2,2-dirnetil-3-[l ,4-metoxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penam 69,4 g (0,120 M) 6-trifenil-metil-amino)-2,2-dimetfl-3-(N-[4-metoxi-benzil]-kaibamoU)-penam kloroformos oldatának 133,3 ml-éhez 132,7 ml kloroformot, majd 29,1 ml (0,36 M) piridint adunk. Az oldatot lehűtjük 10°C-ra, majd 15 perc alatt, keverés közben 26,22 g (0,126 M) foszfor-pentaklorídot adunk hozzá. A keverést mintegy 10 percig folytatjuk 10*C-on, majd környezeti hőmérsékleten még 1,5 óráig keverjük. A kapott imino-ldorid-aldat 1/6 részéhez keverés közben, 25 8C-on 4,85 ml (0,060 M) piridint, majd 2,42 ml (0,060 M) metanolt adunk. További 15 perc keverés után 2,03 g (0,038 M) ammónium-kloridot, majd 2,59 g (0,039 M) 95% tisztaságú nátrium-azidot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 4 óráig keverjük környezeti hőmérsékleten. Ezután 400 ml vizet és 200 ml kloroformot adunk hozzá. Az elvált szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. Ezt a végső kloroformos oldatot cseppenként, keverés közben nagytérfogatú diizopropil-éterhez adjuk és 30 perc múlva a képződött csapadékot leszűrjük. 6,1 g 6-(trifenil-metil-amino)-2,2- -dimetil-3-(l-[4-metoxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penamot kapunk. A termék infravörös (a továbbiakban IR) spektruma (KBr-lemez) abszorpciós sávot ad 1790 cm-1 -nél (béta-laktám); a mágneses magrezonancia (a továbbiakban NMR) spektrum (CDCl3-ban) abszorpciót mutat 7,25 ppm-nél (multiplett, aromás hidrogének), 5,40 ppm-nél (széles szinglett, benzil hidrogének), 5,05 ppm-nél (szinglett, C-3 hidrogén), 4.50— 430 ppm-nél (multiplett, C—5 és C—6 hidrogének), 3,70 ppm-nél (szinglett, metoxi hidrogének), 3.50— 3,10 ppm-nél (széles csúcs, NH), 1,50 ppm-nél (szinglett, metil hidrogének) és 0,75 ppm-nél (szinglett, C—2 metil-hidrogének). 2. példa 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(l-[4-benzil-oxi-benzil]-tetrazol-5-il)-penam A) 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(N-[4-benzil-oxi-benzil ]-karbamoil)-penam 20,0 g 6-trifenil-metil-amino-penicillánsav [Sheehan és Henery-Logan, J. Am. Chem. Soc. 81, 5836 (1959)] 140 ml acetonnal készült oldatához 0—5 8C-on 6,08 ml trietil-amint, majd 5,78 ml klórhangyasav-izobutüésztert adunk. 10 perc múlva az elegyet környezeti hőmérsékleten, keverés közben közvetlenül hozzászűijük 9,28 g 4-benzil-oxi-benzil-amin 1000 ml vízzel és 300 ml acetonnal készült oldatához. A kapott keveréket 4 percig keverjük, majd 500 ml vizet adunk hozzá. A keverést 7 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet éterrel extraháljuk. Az étert vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket újraoldjuk 200 ml éterben és az oldatot cseppenként, 10 perc alatt 2500 ml hexánhoz adjuk. A kivált csapadékot leszűrve 21,5 g 6-(trifenil-metil-amino ) - 2,2-dimetil-3-(N-[4-benzil-oxi-benzil ]-karbamoil)-penamot kapunk. B) 6-(Trifenil-metil-amino)-2,2-dimetil-3-(klór-[N-(4-benzil-oxi-benzil)-imino ]-metil)-penam A fenti amidből 2 g-ot 10 ml száraz kloroformban oldunk, majd 0—5 °C-on 0,99 ml piridint és 5,42 ml 2,26 M foszgénoldatot (kloroformos oldat) adunk hozzá és a reakciólegyet környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk. A kapott viszkózus gumiszerű anyagot 100 ml 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
