174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
29 174960 30 R11 hidrogénatomot, 3—8 szénatomszámú alkanoü-oxi-metil-, 4-9 szénatomszámú 1 -(alkanod-oxi)-etil- vagy ftalidilcsoportot jelent. A VIII és IX általános képletű vegyületek a megfelelő Ila vagy Ilb általános képletű vegyületekből — ahol R1 (5) általános képletű csoport, mely utóbbiban Q aminocsoport, R7 azonos R8 fentebb megadott jelentésével, R2 és R3 azonos R11 fentebb megadott jelentésével — állíthatók elő a Ila vagy Ilb általános képletű vegyidet R—COR10 általános képletű aldehiddel vagy ketonnal történő kondenzálása útján. A kondenzációs reakciót szokás szerint úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási penamvegyületet nagy feleslegben alkalmazott aldehiddel vagy ketonnal érintkeztetjük legalább 1 mólekvivalens tercier amin jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy valamivel alatta. Általában elegendő mennyiségű aldehidet vagy ketont használunk ahhoz, hogy további oldószerre ne legyen szükség. Mégis szükség esetén használhatunk további hígítószert is, ha az nem hat kedvezőtlenül a kiindulóanyagra vagy a termékre. Az eljárásnál használható tercier amin például trietil-amin, tributil-amin, piridin, N,N-dimetü-anilin, N-metil-morfolin és kinolin. Bár legalább 1 ekvivalens tercier amin szükséges, szokásosan elég nagy feleslegben, mintegy 10 mólekvivalens mennyiségben használjuk. Az eljárás időigénye általában néhány óra. A terméket leszűrjük, ha az a reakció végén kiválik az oldatból. De ha a termék a reakció végén oldatban marad, úgy az oldószer vákuumbepárlása útján nyerjük ki. Az értékes mikrobaellenes és a találmány körébe tartozó, új 3-(5-tetrazolil)-penam-vegyületek további alcsoportját képezik a X és XI általános képletű vegyületek, ahol R12 és R13 1—6 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, vagy ha a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatom összetartja őket, pirrolidino-, morfolino-, piperidino- vagy aza-ciklopentan-l-il-csoport tagját képezik; és R11 a fentebb megadott jelentésű. A X és XI általános képletű vegyületek a megfelelő Ilb vagy IVb általános képletű vegyületből — ahol R2 és R3 az R11 -re fentebb megadott jelentésű és Rs hidrogénatom — állíthatók elő formamidincsoport bevitele útján, Lund és Tybring módszerét használva [Nature, New Biology, 236, 135 (1972)]. A Ila, Ilb, IVa, IVb, VIII, IX, X és XI általános képletű vegyületek - ahol R2, R3 és R11 hidrogénatomot jelent - jellemző vonása a sóképzési képesség. Az 5-monoszubsztituált tetrazol savas természete folytán e vegyületek lúgokkal sókat képeznek és ezek a sók — melyeket a leírásban származásuk alapján „tetrazolátoknak” nevezünk — beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A sók standard eljárásokkal állíthatók elő, így az 1:1 arányú savas és lúgos komponensek reagáltatásával vizes, nem-vizes vagy részleges vizes közegben. Szűréssel, oldóhatás nélküli folyadékokkal való kicsapással és ezt követő szűréssel, az oldószer lepárlásával, vagy — vizes oldatok esetében — liofilizálással nyeljük ki őket. A sóképzésre előnyösei használható lúgok szerves vagy szervetlen vegyületek, mint ammónia, szerves aminok, alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogénkarbonátok, -hidridek és -alkoxidok. Ilyen bázisok például a primer aminok, mint n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amm, p-toluidin és oktil-amin; szekunder aminok, mint dietil-amin, N-metil-amin, morfolin, pirrolidin és piperidin; tercier aminok, mint trietil-amin, N,N-dimetil-anilin, N-etil-piperidin, N-metil-morfolin és l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-én;hidroxidok, mint nátriumdiidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid és bárium-hidroxid; alkoxidok, mint nátrium-etoxid és kálium-etoxid; hidridek, mint kalcium-hidrid és nátrium-hidrid; karbonátok, mint kálium-karbonát és nátrium-karbonát; és hidrogén-karbonátok, mint nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát. Továbbá azok a Ila és Ilb általános képletű vegyületek, ahol az R1 szubsztituens egy vagy több savi funkciós csoportot tartalmaz (például karboxil-, szulfocsoport, stb.), más sók képzésére hajlamosak (például karboxilát- és szulfonát-típusú sók). Ezek a sók — amelyek a tetrazolát-sókra fentebb leírt módon és ugyanazon bázikus reagenseket használva állíthatók elő — szintén beletartoznak a találmány oltalmi körébe. Bizonyos Ila és Ilb általános képletű vegyületek egyformán képeznek mono- és polisókat. Ami a polisókat illeti, különböző kationos részeik azonosak vagy különbözőek lehetnek. Azon Ila, Ilb, IVa és IVb általános képletű vegyületek, amelyek bázikus csoportot tartalmaznak, savaddíciós sókat tudnak képezni. Ezek a savaddíciós sók is a találmány oltalmi köréhez tartoznak. Különösen értékes savaddíciós sók például a hidroklorid-, foszfát, perklorát-, citrát-, tartarát-, glutarát-, benzoát-, szulfát-, laktát- és aril-szulfonát-sók. Ha a találmány szerint előállított vegyületek sóit emlősök gyógyítására kívánjuk felhasználni, természetesen gyógyszerészetileg elfogadható sókra van szükség. Más sók azonban számos más célra alkalmasak, mint például egyes vegyületek izolálására és tisztítására, egy bizonyos vegyidet oldódási tulajdonságainak megváltoztatására, gyógyszerészetileg elfogadható sók és a megfelelő szabad vegyületek egymásba való átalakítására. A találmány szerint előállított mikrobaellenes penamvegyületek számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériummal szemben hatásosak. Az in vitro aktivitás táptalajon, a szokásos kettős-hígításos technikával mutatható ki. A táptalajt beoltjuk a baktériumtenyészettel és a vizsgált antibiotikummal, majd éjszakán át inkubáljuk. Másnap a próbát vizuálisan értékeljük. A minimáis gátló koncentráció (MIC) az antibiotikumnak az a legkisebb koncentrációja, amely a zavarosodást, azaz a mikroorganizmus fejlődését meggátolja. A találmány szerint előállított számos penamvegyület in vitro aktivitását később közöljük a leírásban. A találmány szerinti mikrobaellenes vegyületek in vitro aktivitása különösen alkalmassá teszi őket helyi alkalmazás céljára, például krémek vagy balzsamok formájában és kórtermek és kórházi felületek, felszerelések csíramentesítésére és hasonló célokra. A találmány szerinti előállított penamvegyületek in vivo is hatásosak. Az in vivo aktivitás meghatározása céljából a vizsgált antibiotikumot elosztott dózisokban fertőzött egereknek adjuk. A fertőzés súlyossága 1—10-szerese annak, ami az egerek 100%-ának pusztu15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
