174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
27 174960 Számos más reagens, például tionil-klorid, vagy foszfor-halogenid, mint foszfor-pentaklorid használható az imidoil-kloridot képező reakcióban. Ezen felül — szükség esetén — a megfelelő imidoil-bromid is alkalmazható. Az új, háromlépcsős reakciósor 3. lépésében a fenti imidoil-kloridot XVII általános képletű tetrazolil-penam-vegyületté alakítjuk át, ahol G a fentebb megadott jelentésű. Ezen átalakítás során az imidoil-kloridot azidion-forrással kezeljük. Az átalakítás célszerű végrehajtásánál az imidoil-halogenidet alkalmas oldószerben oldjuk, majd az azidion-forrásból körülbelül 1 mólekvivalenst, vagy csekély felesleget adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután néhány óráig, például éjszakán át környezeti hőmérsékleten tartjuk, amíg a tetrazollá történő átalakulás teljesen végbemegy. Számos azidion-forrás használható az eljárásban; különösen értékesek az alkil-részekben 1—4 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-azidok, mint trimetil-szilil-azid és trietil-szilil-azid; hidrogén-azid fémsói, mint kálium-azid és nátrium-azid, tributil-ammónium-azid, N,N-dimetil-anilinium-azid, N-metil-morfolinium-azid és piridinium-azid; tetrametil-guanidinium-azid. Alkalmas oldószerek azok, amelyek mind az imidoil-halogenidet, mind az azidion-forrást oldják, de nem hatnak károsan a reagensekre vagy a termékre. Azokban az esetekben, amikor az azidion-forrás trialkil-szilil-azid vagy triszubsztituált ammónium-azid, általában klórozott szénhidrogén-oldószerek, mint kloroform, metilén-klorid és 1,2-diklór-etán használatosak. Dipoláris, sem proton-donor sem proton-akceptor oldószerek, mint N-metil-pirrolidon is használhatók; és azokban az esetekben, amikor az azidion-forrás hidrogén-azid fémsójából áll, dipoláris, sem proton-donor sem proton-akceptor oldószertípust alkalmazunk. A művelet kényelmességét és a reagensek hozzáférhetőségét tekintve különösen előnyös kloroformban oldott trimetil-szilil-azidot használni. Mint korábban említettük, a reakció néhány óra alatt megy teljesen végbe. A tetrazollá történő átalakulás azonban gyakran meggyorsítható a reakció folyamán történő további azidion-hozzáadás által. A terméket standard módszerekkel izoláljuk. Ha oldószerként alacsony forráspontú klórozott szénhidrogént használunk, a reakciooldatot híg lúggal mossuk, majd a szerves oldószert lepároljuk. Ha az oldószer dipoláris, sem proton-donor sem proton-akceptor oldószer, a reakcióelegyet szokás szerint nagy feleslegű híg lúggal hígítjuk, majd a pH megfelelő beállítása után a terméket oldószeres extrakcíóval izoláljuk. Mint fentebb említettük, a találmány szerinti mikrobaellenes szerek szintézisénél kétfajta védőcsoportot használunk. A tetrazolii-penam-nitrogén-védőcsoport két funkciót teljesít. Az egyik funkció, hogy bizonyos meghatározott körülmények között eltávolítható legyen, mint ezt már korábban megbeszéltük. Másik funkciója, hogy megengedje olyan IVa általános képletű vegyületek szintézisét, ahol R5 amino-védőcsoport és R2 a tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport. Az előzőkből következik, hogy a tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoportnak olyannak kell lennie, hogy lehetővé tegye a fent leírt háromlépcsős reakciósor végrehajtását, vagyis a VI általános képletű amid előállítását, az amid átalakítását imidoil-halogeniddé és az imidoil-halogenid átalakítását IVb általános képle-14 tű 1-védett 5-tetrazolil-penam-vegyületté, a leírtak szerint. Hasonlóan az amino-védőcsoport is két funkciót teljesít. Az első, hogy a 6-amino-penicillánsav 6-helyzetű aminofunkciós csoportjához való hozzákapcsolás után lehetővé kell tennie a fenti háromlépcsős műveletsort, azaz meg kell védenie a penam-gyűrűrendszert a VI általános képletű amid képzése, az imidoil-halogeniddé való átalakítás és a IVa általános képletű 1-védett 5-tetrazolil-penam-vegyületekké való átalakítás folyamán. Az amino-védőcsoport másik funkciója, hogy a penam-gyűrűrendszert nem károsító körülmények között eltávolíthatónak kell lennie a) olyan IVa általános képletű vegyületről, ahol R5 az említett amino-védőcsoport és R2 tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport; b) olyan IVa általános képletű vegyületről, ahol R5 az említett amino-védőcsoport és R2 hidrogénatom; vagy c) olyan IVa általános képletű vegyületről, ahol R5 alkanoil-oxi-metil-, l-(alkanoil-oxi)-etil- vagy ftalidil-csoport. Az alkalmas védőcsoportokat a szakember könnyen ki tudja választani. Különösen előnyösek a peptidszintézisnél használt csoportok. Mégis legalkalmasabb védőcsoport a trifenil-metil-, szubsztituált trifenil-metil- és ^Jîj3-trihalogén-etoxi-karbonil-, mint 0,/3,/3-tribróm-etoxi-karbonil- és 0,/3,0-triklór-etoxi-karbonil-csoport. Különösen értékes szubsztituált trifenil-metil-csoportok a 4 általános képletű csoportok, ahol R2 2, R2 3 és R2 4 fluor-, klór-, brómatomot, 1 —4 szénatomszámú alkil-, 1—4 szénatomszámú alkoxi-és fenilcsoportot jelent. Könnyű hozzáférhetősége miatt a trifenil-metil-csoport különösen értékes. A 2. lépésben használt NH2CH2CH2Y általános képletű a h és i csoportot tartalmazó primer aminok ismert vegyületek, vagy kereskedelmileg beszerezhető kiindulóanyagokból ismert módszerekkel előállíthatok. Például a VII általános képletű aminok kényelmesen előállíthatok a megfelelő XVIII általános képletű aldehidből vagy ketonból oximmá alakítás és redukció útján, vagy — ahol az R4 és/vagy R14 csoport nincs veszélyeztetve - ammónia reduktív alkilezésével (Harrison és Harrison, „Copendium of Organic Synthetic Methods”, Wiley-Interscience, 1971, 233-235. és 258-261. oldal). A találmány körébe tartozó, értékes mikrobaellenes hatású, új 3-(5-tetrazolil)-penam-vegyületek további alcsoportját jelentik a VIII és IX általános képletű vegyületek, melyekben R8 fenil-, 1,4-ciklohexadienil-, 3-szidnonil-, tienil-, furil-, piridil-, tiazolil-, izotiazolil-, tetrazolil-, triazolil-, imidazolil-, pirazolil-, szubsztituált fenil-, szubsztituált tienil-, szubsztituált furil-, szubsztituált piridil-, szubsztituált tiazolil-, szubsztituált izotiazolil-, szubsztituált triazolil-, szubsztituált imidazolil- és szubsztituált pirazolilcsoportot jelent, és minden szubsztituált rész fluor-, klór-, brómatom, hidroxil-, 1—6 szénatomszámú alkil-, 1—6 szénatomszámú alkoxivagy 1—6 szénatomszámú alkil-tio-csoport közül kiválasztott, legfeljebb két csoporttal szubsztituált; R9 és R10 hidrogénatomot, metil-vagy etilcsoportot és 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
