174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
25 174960 26 általános képletű csoportot jelent, a VI általános képletű amid a 6-trifenil-metil-amino-penicillánsav 3-karboxilcsoportjának aktiválásával állítható elő, például vegyes anhidrid képzése útján, amit azután NH2CH2CH2Y a h vagy i csoportnak megfelelő aminnal való reagál tatás követ. így a vegyes anhidrid előállítása céljából a 6-trifenil-metil-amino-penicillánsav megfelelő karboxilát-sóját közömbös szerves oldószerben szuszpendáljuk vagy oldjuk, majd ehhez a szuszpenzióhoz vagy oldathoz pivaloil-kloridot vagy kis szénatomszámú klórhangyasav-alkilésztert adunk. Alkalmas sók például az alkálifémsók, mint nátriumvagy káliumsók, és aminsók, mint trietil-ammónium-, piridinium-, N-etil-piperidinium- vagy N,N-dimetil-anilinium-sók. Alkalmas oldószerek az olyanok, amelyek a reagenseknek legalább egyikét és a vegyes anhidridterméket oldják és nem hatnak károsan a reagensekre vagy a termékre. Ily oldószerek például a klórozott szénhidrogének, mint kloroform, metilén-klorid; aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol; és éterek, mint dietil-éter, tetrahidrofurán és 1,2-dimetoxi-etán. A reakciót szokásosan —50° és 30 °C között, előnyösen 0 °C körül hajtjuk végre. 0 °C-on a reakcióidő körülbelül 1 óra. A trifenil-metil-amino-penicillánsav sója és a pivaloil-klorid vagy a kis szénatomszámú klórhangyasav-alkilészter általában nagyjából ekvimoláris mennyiségben van jelen, bár egyes esetekben a savldorid-komponenst kis feleslegben használjuk. A terméket egyszerűen az oldhatatlan anyagok kiszűrése útján izoláljuk, majd az oldószert vákuumban bepárolva megkapjuk a nyersterméket. Az utóbbi közvetlenül feldolgozható, vagy ismert módszerekkel történő tisztítás után. A vegyes anhidrid-terméket azonban nem szükséges feltétlenül izolálni, hanem in situ reagáltatható az aminnal. A vegyes anhidrid és az amin reakcióját szokásosan a reakciópartnerek közömbös oldószerben történő egyszerű érintkeztetése útján hajtjuk végre, körülbelül 0,5—2 óra alatt, —30° és 30 °C, előnyösen 0 °C közötti hőmérsékleten. A vegyes anhidrid-képzésre fentebb leírt oldószerek használhatók ennél a reakciónál is, és a reagenseket megközelítőleg ekvimolekuláris arányban alkalmazzuk. A szakember számára érthető okokból a terméket nem tesszük ki feles mennyiségű kiindulási amin hatásának, mivel ez nagymértékben veszélyeztetné a penamgyűrűrendszer béta-laktámrészének épségét. Ha a reakciót vízzel nem elegyedő oldószerben hajtjuk végre, a terméket általában úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd a szerves oldószert vákuumba bepárolva a nyerstermékhez jutunk. Az utóbbit közvetlenül használhatjuk a 2. lépésben, vagy — szükség esetén — ismert módszerekkel tovább tisztíthatjuk. Mégis néha célszerű a reakcióelegyet egyszerűen vízzel mosni, majd a kapott amid-oldatot közvetlenül használni a 2. lépésben. Azokban az esetekben, amikor a reakciót vízzel elegyedő oldószerben hajtjuk végre, a termék izolálása céljából először a vízzel elegyedő oldószert vákuumban lepárolva eltávolítjuk, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel helyettesítjük és a továbbiakban a fentiek szerint járunk el. Ha az amin XY általános képletű, ahol R4 vagy R17 hidroxílcsoportot jelent, célszerű a képződött hidroxi-benzil-amid fenolos hidroxilcsoportját a 2. lépés előtt megvédeni. A szakirodalomban ismert hidroxil-védőcsoportok közül erre a célra számos csoport alkalmazható. így például a hidroxilcsoport megvédhető alkoxi-metil- vagy tetrahidropiranil-éter formájában, vagy szililezhető. Erre a célra a C módszernél leírt típusú szilánszármazékok használhatók. A hidroxilcsoport alkanoil-oxi-csoporttá is átalakítható, alkanoil-halogeniddel, például alkanoil-kloriddal való reagáltatás útján; vagy formil-oxi-csoporttá, hangyasav és ecetsav vegyes anhidridjével reagáltatva. A fenolos hidroxilcsoport acilezésének módszereit Scandler és Karo írja le („Organic Functional Group Preparations”, Academic Press, New York & London, 1968, 250. oldal). A penam-gyűrűrendszerrel összeférő körülményeket kell azonban biztosítani. A kapott közbenső vegyületek a IVa általános képletű vegyületek prekurzorai, ahol R5 trifenil-metil- és R2 h általános képletű csoport, mely utóbbiban R4 vagy R17 alkanoil-oxi-, formil-oxi- vagy alkoxi-metoxi-csoportot jelent. Abban az esetben, ha G — C(=0)—O—R14 vagy —S02—R14 általános képletű csoportot jelent, a VI általános képletű amidot úgy állítjuk elő, hogy 6-trifenil-metil-amino-penicillánsavat R14—O—C—(=0)— —N=C=0 vagy R14—S02—N=C=0 általános képletű alkalmas izocianáttal reagáltatjuk. A reakció végrehajtása céljából ekvimolekuláris reagens-mennyiségeket reagáltatunk közömbös oldószerben, 0°—30 eC között, 1—20 órán át. A terméket az oldószer egyszerű vákuumbepárlása útján izoláljuk, vagy a VI általános képletű amin oldatát in situ használjuk a 2. lépésben. Az R14-0—(C=O)-N=C=0 általános képletű izocianátokat R14— O—C(=0)-NH2 általános képletű karbamátot oxalil-kloriddal reagáltatva és az R14—S02—N=C=0 általános képletű izocianátokat R14— S02-NH2 általános képletű szulfonamidot oxalil-kloriddal reagáltatva állítjuk elő [J. Hetero. Chem., 6, 261 (1969)]. Az új, háromlépcsős reakciósor 2. lépésében az 1. lépés termékét, vagy annak egyszerű átalakított termékét — ahol a fenolos hidroxilcsoportokat alkanoil-oxi-, formil-oxi- vagy alkoxi-metoxi-csoporttá alakítottunk át a fentiek szerint — XVI általános képletű imidoil-kloriddá alakítjuk át, ahol G -CH2CH2Y, -C(=0)—O-R14, -S02R14 vagy h vagy, általános képletű csoport, és ahol Y, R14 és R4, R11, R18, R19, R20 és X megadott jelentésű. Imidoihklorid előállítása céljából az amidot közömbös oldószerben oldjuk, majd az oldatot foszgénnel és tercier aminnal kezeljük. Általában 1 mólekvivalens, de néha 2 vagy 3 mólekvivalens foszgént használunk. A tercier amin mennyisége azonos a foszgénével, vagy annál nagyobb. A reakciót —20" és 30°C között, előnyösen 25°C körül hajtjuk végre; a reakció időigénye szokásosan néhány óra. Az imino-ldoriddá történő teljes átalakulás meggyorsítása szempontjából néha előnyös, ha a reakció folyamán még további tercier amint és foszgént adunk a reakcióelegyhez. Az eljárásban számos tercier amin használható, például trietil-amin, N Jí-dimetil-anilin, N-metil-morfolin, piridin és hasonlók. Jellegzetes használható oldószerek a klórozott szénhidrogének, mint kloroform, metilén-ldorid és 1.2- diklór-etán, és éterek, mint tetrahidrofurán és 1.2- dimetoxi-etán. Szükség esetén az imidoil-klorid izolálható a leszűrt reakcióelegy bepárlása útján, de sok esetben célszerű az imino-kloridot in situ használni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
