174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
23 174960 24 általános képletű csoport, mely utóbbiban R4 és R17 hidrogénatomot, hidroxil-, nitro-csoportot, fluor-, klór-, bróm-, jódatomot, 1-6 szénatomszámú alkil-, 1—6 szénatomszámú alkoxi-, 2—7 szénatomszámú alkanoil-oxi-, fenil- és benzil-oxi-csoportot jelent. Az A módszernél megbeszélt technikák és körülmények érvényesek a jelen módszerre is. IVa és IVb általános képletű kiindulóanyagok — ahol R2, R3 és R5 hidrogénatomot jelent — előállítására alkalmas további módszer szerint a IVa általános képletű vegyület - ahol Rs trifenil-metil-csoportot és R2 hidrogénatomot jelent — trifenil-metil-védőcsoportját eltávolítjuk. A trifenil-metil-védőcsoport eltávolítása céljából a IVa általános képletű vegyületet savval kezeljük. Ehhez a művelethez az irodalomból ismert és a trifenil-metil-csoport eltávolítására szolgáló számos savas reagens és körülmény használható, így használhatunk szulfonsavat, mint metánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav; vízmentes hidrogén-halogenidet, mint hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid; alifás karbonsavat, mint ecetsav, propionsav, klór-ecetsav, trifluor-ecetsav és hasonlók. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulóanyagot megfelelő oldószerben oldjuk és környezeti hőmérsékleten körülbelül 2 mólekvivalens savat adunk hozzá. A reakció 1 óra alatt végbemegy és a termék a használt savas reagensnek megfelelő savaddíciós só alakjában van jelen a reakcióelegyben. A kiválasztott oldószernek oldania kell a kiindulási penamvegyületet; ilyen oldószerek például éterek, mint dietü-éter, tetrahidrofurán, dioxán és 1,2-dimetoxi-etán; klórozott szénhidrogének, mint kloroform, metilén-klorid és 1,2-dildór-etán; kis szénatomszámú alifás ketonok, mint aceton, metil-etil-keton és metil-izobutil-keton; észterek, mint etil-acetát ésbutil-acetát; szénhidrogének, mint hexán, ciklohexán és benzol; és kis szénatomszámú alkanolok, mint metanol, etanol és butanol. Bár az eljárásban szokásosan körülbelül 2 mólekvivalens savat használunk, csak 1 mólekvivalens szükséges, ha a savat monohidrát formájában használjuk. Mégis — a szakember számára érthető módon — a reakcióterméket nem szabad hosszabb időn át savfelesleg hatásának kitenni, mert ez veszélyeztetné a béta-laktámgyűrű épségét. Különösen előnyösen járunk el, ha olyan sav/oldószerrendszert választunk, amelyben a kiindulóanyag oldódik, de a reakció során keletkező savaddíciós só képződésekor kicsapódik és így a reakció végén szűréssel kinyerhető. p-Toluolszulfonsav/aceton keveréket használva a termék p-toluolszulfonát-sója válik ki. Hasonló módon a III átalános képletű kiindulóanyagok - ahol R5 hidrogénatomot és R2 -C(=0)-R‘4, -S02—R14 h vagy i általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiakban R14 1-6 szénatomszámú alkil-, benzil-, fenil-, szubsztituált fenil-csoport, mint például nitrocsoport, fluor-, klór-, brómatom, 1—4 szénatomszámú alkil-, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport közül kiválasztott, legfeljebb két csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és a h vagy i általános képletű csoportban R4 és R17 hidrogénatom, hidroxil-, nitrocsoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, 1-6 szénatomszámú alkil-, 1—6 szénatomszámú alkoxi-, 2-7 szénatomszámú alkanoiloxi-, formil-oxi-, 2-7 szénatomszámú alkoxi-metoxi-, fenilvagy benzil-oxi-csoport, R18 hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport, R19 és R20 hidrogénatom vagy metilcsoport és X oxigén- vagy kénatom - a megfelelő vegyületből állíthatók elő, melyben R5 trifenil-metil-csoportot jelent. Atrifenil-metil-csoport savas kezeléssel a fentebb leírtak szerint távolítható el. A IVa általános képletű kiindulóanyag — melyben R5 trifenil-metil-csoport és R2 hidrogénatom — fordított Michael-reakcióval állítható elő a megfelelő vegyületből, ahol R2 -CH2CH2Y általános képletű csoport és amely utóbbiban Y ciano-, 2—7 szénatomszámú alkoxi-karbonil-, fenoxi-karbonil-, 1—4 szénatomszámú alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil- vagy —S02—NR1 SR'6 csoportot jelent, ahol R1 s és R16 hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil-, fenil-, vagy benzilcsoport. A fordított Michael-reakció során a fenti kiindulóanyagot körülbelül 1 ekvivalens bázissal kezeljük, a reakció ismert körülményei között, amelyek azonban összeegyeztethetők a penamgyűrűrendszerrel. Jellemzően a IVb általános képletű vegyületet körülbelül 1 ekvivalens, viszonylagosan nem-nukleofil bázissal kezeljük, hidroxilionokat nem tartalmazó oldószerben, 0°—25 °C hőmérsékleten, 10 perc—2 óra időtartamig. [J. Chem. Soc. (London), Part B 5867 (1970)]. A C módszer azon IVa és IVb általános képletű kiindulóanyagait, melyekben R5 hidrogénatomot, R2 és R3 3—8 szénatomszámú alkanoil-oxi-metil-, 4—9 szénatomszámú l-(alkanoil-oxi)-etil- és ftalidilcsoportot jelent, a megfelelő IVa vagy IVb általános képletű vegyületek - ahol R2 és R3 hidrogénatomot jelent - tetrazolát-sójának, mint trietil-amin-sójának alkilezésével állítjuk elő, alkalmas alkanoil-oxi-alkil- vagy ftalidil-halogenid segítségével. Erre a célra a D módszer eljárást alkalmazzuk, azzal a különbséggel, hogy általában legalább 2 mólekvivalens és előnyösen körülbelül 3 mólekvivalens alkilezőszert használunk. A találmány szerinti mikrobaellenes vegyületek előállítására szolgáló végső kiindulóanyagok a IVa általános képletű új penamvegyületek, melyekben Rs amino-védŐcsoport-, például trifenil-metil-csoport és R2 tetrazolil-penam-védőcsoport, például —CH2CH2Y, —C(=0)-0-R14 vagy h vagy: általános képletű csoport, ahol Y, R14, R4, R17, R18, R19, R20 és X a fentebb megadott jelentésű. A vegyületek új, háromlépcsős reakciósorral állíthatók elő, ami a találmány fontos kiviteli alakját képezi és amit most részletesen leírunk és megbeszélünk. A IVa általános képletű új penamszármazékok jól ismert közbenső termékekből, a 6-trifenil-metil-amino-penicillánsavból kiindulva állíthatók elő, a 3-helyzetű karboxil funkciós csoport bizonyos átalakításán keresztül. A 6-trifenil-metil-amino-penicillánsav előállítását Sheehan és Henery-Logan írja le [ J. Am. Chem. Soc., 81 5838(1959)]. Az 1. lépésben a 6-trifenil-metil-amino-penicillánsavat VI általános képletű amiddá alakítjuk át, ahol G jelentése -C^O^O-R14, -S02-R14 egy —CH2CH2Y, h vagy i általános képletű csoport és ahol R14, R18, R19, R2 0, X és Y a fentebb megadott jelentésű és R4 és R17 hidrogénatomot, hidroxil-, nitrocsoportot, fluor-, klór-, bróm-, jódatomot, 1—6 szénatomszámú alkil-, 1-6 szénatomszámú alkoxi-, fenil- vagy benzil-oxi-csoportot jelent. Abban az esetben, ha G -CH2CH2Y h vagy i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
