174948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- vagy 3-aminoalkiltio- és aminoalkilszulfinil-indol-vegyületek előállítására
5 174948 6 leírt módon (I) általános képletű szabad bázissá alakíthatjuk. Az a), b) és c) eljárásváltozatban kiindulási vegyületként használt (III) általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (XVIII) általános képletű megfelelő indok egy (XIX) általános képletű aminoalkiltiollal reagáltatunk, ahol X, X1, Rj, R2, R3 és n jelentése az előzőekben megadott, vizes jódoldat vagy valamely peroxid (például hidrogénperoxid vagy nátriumperoxid) oxidálószer hozzáadása mellett. Mindhárom anyagból előnyösen sztöchiometrikus mennyiségeket alkalmazunk. A reakciót valamely előzőekben megadott rövidszénláncú alkanolban vitelezzük ki. A hőmérsékletnek nincs meghatározó szerepe, a reakciósebesség növelése érdekében emelt hőmérsékleteket alkalmazunk, azonban szobahőmérséklet előnyös. A reakciót levegő kizárása mellett, például nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A reakció lejátszódása után az alkanolt vákuumban lepároljuk és a terméket ismert módon tisztítjuk. A reakciót az I) reakcióvázlaton mutatjuk be. A (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket három más reakcióval is előállíthatjuk. Először: abban az esetben, ha n=l, valamely (VIII) általános képletű megfelelő 3-indoliltiolt egy (IX) általános képletű aziridinnel reagáltatunk, ahol X, R,, R2, R3 jelentése az előzőekben megadott. A reakciót valamely megfelelő rövidszénláncú alkanolban, amelyeket az előzőekben már említettünk, hajtjuk végre. Előnyösen sztöchiometrikus mennyiségeket használunk és reakció közben hűtjük az elegyet, különösen a két reakciópartner összekeverése során alkalmazunk hűtést. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a reakciót hagyjuk lejátszódni. Jóllehet a hőmérsékletnek nincs döntő szerepe, célszerű emelt hőmérsékleten dolgozni a reakciósebesség növelése érdekében. Másodszor: abban az esetben, ha n értéke 1 vagy 2, valamely (V) általános képletű megfelelő nátrium-3-indoliltiolátot vizes bázisban egy (X) általános képletű megfelelő klóralkilamin-hidrokloriddal reagáltatunk, e képletekben X, Rí, R2 és R3 jelentése a fenti. Előnyös, ha a hidroklorid-sót egy mól felesleges mennyiségű bázissal, előnyösen magával a 3-indoliltioláttal, semlegesítjük, de sztöchiometrikus mennyiségek is használhatók. Szobahőmérséklet szintén előnyös, de emelt hőmérsékleten történő munka növeli a reakciósebességet, bár a hőmérsékletnek nincs döntő jelentősége. Harmadszor: abban az esetben, ha n értéke 1 vagy 2 és R3 hidrogénatom, valamely (XI) általános képletű megfelelő indol-3-iltioalkilnitrilt redukálunk, ahol X, X1, R! és R2 jelentése az előzőekben megadott. A redukálószer borán, lítiumalumíniumhidrid/alumíniumklorid vagy hasonlók. A reakciót valamely előzőekben leírt megfelelő közömbös szerves oldószerben vitelezzük ki és a redukálószert nagy feleslegben alkalmazzuk. A hőmérséklet nem játszik döntő szerepet. Szobahőmérséklet előnyös ugyan, de a reakciósebesség növelése érdekében emelt hőmérsékleteken is dolgozhatunk. A redukálószer feleslegét ásványi savval (borán) vagy bázissal (h'tiumalumíniumhidrid/alumíniumklorid) elbontjuk és a terméket savaddíciós sóként vagy szabad bázisként kapjuk. Ezt a három reakciót a J), K) és L) reakcióvázlatok szemléltetik. A (III) általános képletű vegyületeket szabad bázisként különítjük el a szintéziseknél valamely ismert módszerrel. A szabad bázisokat ezt követően valamely terápiásán aktív nem-toxikus savaddíciós sóvá alakíthatjuk, amint az (A) általános képletű vegyületeknél megadtuk. A (III) általános képletű vegyületek elsősorban a farmakológjailag hatásos (A) általános képletű vegyületek előállítására használhatók, kiindulási anyagként, de maguk is rendelkeznek hasznos farmakológiái tulajdonságokkal. Gátolják az emberi vérlemezkék aggregációját, és némelyek közülük hatást mutatnak a reflexkiváltó tachikardiás kísérletnél, különösen akkor, ha R! rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkil-, fenilalkil-, alkenil-, metilvagy izopropil-csoport. Egyes (III) általános képletű vegyületek pedig hatásosak az atriális antiarritmiás kísérletnél, különösen akkor, ha R3 metil-csoport, ha R2 fenil-csoport vagy ha R! metil- vagy izopropil-csoport, és a többi szubsztituens hidrogénatom, n pedig 1 értékű szám. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely megfelelő (XII) általános képletű vegyületet, ahol A, B és R4 jelentése az előzőekben megadott, egy (XIII) általános képletű trietiloxóniumfluorboráttal reagáltatunk a Berichte, 89, 2063 (1956) irodalmi helyen leírt módon. A reakciót valamely előzőekben megadott alkalmas szerves oldószerben szobahőmérsékleten vitelezzük ki. Ezi a reakciót az M) reakcióvázlaton mutatjuk be. A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol A, B és R4 jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, ioszforoxikloriddal reagáltatunk benzolban Brederick és munkatársai által a Berichte, 94 2278 (1961) irodalmi helyen ismertetett módon. Ezt a reakciót az N) reakcióvázlat szemlélteti. A (III) általános képletű vegyületek előállításához szükséges (V) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű megfelelő vegyületet, ahol X, X1, R, és R2 jelentése az előzőekben megadott, vizes nátriumhidroxid-oldattal reagáltatunk. Ezt a reakciót, valamint a (VIII) általános képletű vegyületek előállítását R.L.N. Harris úja le a Tetrahedron Letters, 4465 (1969) irodalmi helyen. A (VIII) általános képletű vegyületek prekurzorainak az előállítását pedig C.E. Blades és A.L. Wilds szerzők írják le a Journal of Organic Chemistry, 21, 1013 (1956) folyóiratban. Az (V) általános képletű vegyületeket’ úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XVIII) általános képletű megfelelő indolt tiokarbamiddal reagáltatunk oxidálószer jelenlétében. Előnyös, ha az indolt, a tiokarbamidot és az oxidálószert sztöchiometrikus mennyiségijén alkalmazzuk. Az oxidálószer például jód/káliumjodid, hidrogénperoxid, káliumpeijodát, nátriumhipoklorit és egyéb ilyen anyag lehet. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
