174941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17Ó-hidroxi-gesztogén-észterek előállítására
15 174941 16 Lényegileg a fentiekkel azonos módon állítjuk elő az 5. táblázatban megadott vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból. A vegyületek szerkezetét a fentiek szerint igazoljuk. 8. példa 125 ml 1,2-dimetoxietán és 6,5 g 70%-os perklórsav keverékéhez 10,8 g Hg(II)-oxidot adunk. Az 10 elegyet 25 percig 45-55 °C-on melegítve keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakciókeverékhez a 2. példa szerint előállított 24,0 g 17a-(4- -bróm-butanoiloxi)-pregn-4-én-3,20-diont és 10 ml vizet adunk, és a reakciókeveréket 5 órán át 15 szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml kloroformot adunk a keverékhez, szűrjük, és a szűrletet vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és újra vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk és elpárologtatjuk, a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, 20 eluensként toluol és etilacetát 1 :4 arányú keverékét használva. A 0,20 Rrértékű eluált frakcióból kapjuk a 17a-(4-hidroxi-butanoiloxi)-pregn-4-én-3,20-diont (13,6 g, op.: 161—162 °C). A termék szerkezetét az MMR és IR spektrum igazolja. Az 25 MMR-spektrum 6-értékei (ppm) a következők: 0,68 (s, 3H, H—18), 1,20 (s, 3H, H-19), 1,99 (s, 3H, —COCHj), 4,19 (t, 1H, -OH, HCOOH hozzáadására eltűnik), 5,70 (széles s, 1H, H-4). Az alkoholt piridinben ecetsavanhidriddel aceti- 30 lezzük, így 17a-(4-acetoxi-butanoiloxi)-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. MMR-spektrum: ő-értékek (ppm): 0,69 (s, 3H, H—18), 1,19 (s, 3H, H-19), 2,02 és 2,06 (szingulettek, mindegyik 3H, 2—COCH3-, 4,13 (t, 2H, 35 -CH2OC-), 5,75 (széles s, 1H, H-4). II O 0. nda 40 Ezzel a példával illusztráljuk az I általános képletű vegyületek hatását daganatok növekedésének a gátlására. A példában LDS0 az állatoknál 50% halálozást 45 előidéző dózis, ED50 a daganatok nagyságát 50%-kal csökkentő dózis. Az alábbi adatokból nyilvánvaló, hogy a vegyületek igen kis toxicitásúak, és hogy terápiás indexük (T. I.), vagyis az LD50/ED50 hányados igen 50 nagy. A kísérletet és az eredmények kiértékelését a Cancer Chemotherapy National Service Center (CCNSC) "zabványai szerint végeztük [Cancer Chemotherapy Reports, 1959. január és 1962. decem- 55 bér]. A kapott eredmények egy részét az alábbi táblázatok szemléltetik. A vegyületek megnevezése az a : b számkóddal történik, ahol a jelenti a példát, amelyben a szóban forgó vegyület előállítását is- 60 mertetjük, és b az ezen példa szerint előállított vegyület sorszámát. így például a 4:2 vegyület a 4. példa szerint előállított 2. vegyületet jelenti. A vegyületek szisztematikus neve a példákban található. 65 A példából látható, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek a daganatok növekedésének a megakadályozására és leküzdésére használhatók, sőt némely esetben a daganatok teljes eltűnését is elősegítik, s így alkalmasak az élő állati test olyan rendellenességeinek a kezelésére,! amelyek rákellenes és immunszupresszív szerekkel történő kezelésére reagálnak. 1. táblázat Walker carcinosarcoma 256 Kísérleti állatok: Sprague-Dawley patkányok. Daganatbeültetés: 2-4 mm átmérőjű daganatdarabkák szubkután. Terápia: p.o. kezelés naponta, 5 napon át, a beültetést követő napon kezdve. Befejezés: az állatokat a 9. napon leöljük. Kiértékelés: a kísérleti állatok daganatainak a súlyát összehasonlítjuk a kontrollállatokéval. Eredmények: Vegyület LDS0 EDSo T.I. 3:1 >250 8 >31 3:2 >250 3 >83 3 :3 40 2 20 3 :4 80 4 20 3:7 >250 16 >15 A fenti kísérletben az alábbi további vegyületek mutatnak daganatellenes hatást: 3:5, 3:6, 3:11, 3:12, 3:14, 3:16, 3:18, 3:21, 4:1, 5:1, 6:1, 7:4. 2. táblázat Hepatoma AH 130 Kísérleti állatok: Sprague-Dawley patkányok. Daganatbeültetés: 5 x 10É daganatsejt i.p. Terápia: egy injekció i.p., a daganat beültetését követő napon. Befejezés: az állatokat a 8. napon leöljük. Kiértékelés: a kísérleti állatok daganatainak a súlyát összehasonlítjuk a kontrollállatokéval. Eredmények: Vegyület LD50 ED50 T.I. 3:1 > 250 3 > 83 3:2 >1000 100 > 10 3:3 180 6 30 3:4 50 2 25 3:5 > 250 50 > 5 3:7 > 250 2 >125 S
