174941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17Ó-hidroxi-gesztogén-észterek előállítására
13 174941 14 2-COCH3), 4,65 (s, 2H, -OCCH2-), 5,76 (széles II 0 s, 1H, H—4). 13,6 g fenti hidroxiacetoxi-vegyület 200 ml benzollal készített oldatát 5 °C-on foszgénnel kezeljük. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk, így kristályos maradékot kapunk, amely éterrel kezelve 14,2 g 17tt-klórkarboniloxiacetoxi-pregn-4-én-3,20-diont ad. 14,2 g fenti klórformiát 100 ml száraz kloroformmal készített oldatát 0 °C-on keverés közben 11,4 g N,N-bisz(2-klóretil)-p-feniléndiamin-hidroklorid és 7,95 g trietilamin keverékéhez csepegtetjük 100 ml száraz kloroformban. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel, 2 m sósavval és vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet szilikagéloszlopon kromatografálunk, eluensként toluol és etilacetát 2 : 1 arányú keverékét használva. A 0,28 Rf-értékű frakció 17a-/4-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil-karbamoiloxi- acetoxi/-pregn-4-én-3,20- -diont (1,7,35 g op.: 104-105 °C) ad. A termék szerkezetét az MMR és IR spektrum és a klór- és nitrogénanalízis igazolja. MMR-spektrum: 5-értékek (ppm): 0,66 (s, 3H, H—18), 1,13 (s, 3H, H—19), 2,08 (s, 3H,-COCH3), 3,66 (s, 8H, 2-CH2 CH2 Cl), 4,68 (s, 2H, -OCOCH2OCO-), 5,69 (széles s, 1H, H-4), 6,64 (d, 2H, aromás H, J = 9 Hz), 7,27 (d, 2H, aromás H, J = 9 Hz). Lényegileg azonos módon állítjuk elő az 5. táblázatban megadott vegyületeket a 17a-hidroxi-szteroidoknak az 1. példa szerint előállított megfelelő halogénezett észtereiből és a megfelelő 1,4- -feniléndiaminból, illetve 4-aminofenolból. A termékek szerkezetét a fentiek szerint igazoljuk. 6. példa 17,0 g tetrabutilammónium-hidrogénszulfát 10,0 ml 5m nátriumhidroxidoldattal készített oldatához 3,25 g nátriumazidot adunk. Az oldatot 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, és a szárított extraktumhoz 100 ml toluolt adunk. A diklórmetánt elpárologtatjuk, és a toluolos oldathoz a 2. példa szerint előállított 17,2 g 17a-(4-bróm-butanoiloxi)-pregn-4-én-3,20-diont adunk. Az oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék éterrel kezelve 14,2 g 17a-(4-azido-butanoiloxi)-pregn-4-én-3,20-diont ad. 5,8 g trimetilfoszfit 14,2 g fenti azid és 130 ml toluol keverékét 3 órán át 85 °C-on melegítjük. Ezután az oldatot bepároljuk, és a maradékhoz 250 ml metanolt és 250 ml 1 m sósavat adunk. Az oldatot 3 órán át 45 °C-on tartjuk, ezután a metanolt elpárologtatjuk, a vizes oldatot etilacetáttal mossuk, és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és bepároljuk, így 29,1 g 17a-(4-amino-butanoiloxi)-pregn-4-én-3,20-dion-hidrokloridot kapunk. A fenti amin-hidrokloridot acetilkloriddal acetilezve 17a-(4-acetil-amino-butanoiloxi)-pregn-4-én--3,20-diont kapunk, amelynek MMR spektruma a következő: 5-értékek (ppm): 0,65 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 2,00 és 2,10 (szingulettek, mindegyik 3H), 2—COCHs), 5,70 (széles s, 1H, H-4), 7,42 (széles t, 1H, >NH). 1200 ml aceton és 400 ml 0,15 m káliumklorid keverékéhez 42,8 g 4-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-fenilecetsav-anhidridet adunk. Az oldat pH-értékct 6,0-ra beállítjuk, és hozzáadjuk a fenti 29,1 g amin-hidroklorid 1200 ml aceton és 400 ml 0,15 m káliumklorid keverékével készített oldatát. A pH értékét 5 m nátriumhidroxidoldat folytonos hozzáadásával 6,0—6,5 értéken tartjuk. Amikor a nátriumhidroxid fogyasztása megszűnik, az acetont elpárologtatjuk, és a vizes oldatot 2400 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 m nátriumkarbonátoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 17a-|4-/4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil-acetil amino/-butanoiloxi j -pregn-4-én-3,20-diont (1, 41,0 g, hevítéskor bomlik) kapunk. A termék szerkezetét az MMR és IR spektrum és a klór- és nitrogénanalízis igazolja. MMR-spektrum: 5-értékek (ppm): 0,65 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 1,99 (s, 3H,-COCH3), 3,37 (s, 2H, -COCH2-*>-), 3,69 (s, 8H, 2-CH2 CH2C1), 5,70 (széles s, 1H, H-4), 6,68 (d, 2H, aromás H, J = 9 Hz), 7,17 (d, 2H, aromás H, J = 9 Hz). Lényegileg azonos módon állítjuk elő az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket a 17a-hidroxi-szteroidoknak a 2. példa szerint előállított megfelelő halogénezett észtereiből és a megfelelő savakból. A vegyületek szerkezetét a fentiek szerint igazoljuk. 7. példa 27,6 g 3-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-4-metü-benzoesav és 21,0 g trifluorecetsav-anhidrid keverékét 60 °C-on 15 percig keverjük. A keverékhez 16,5 g 17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-diont adunk, és 5 órán át 80°C-on keverjük, 150 ml toluolt adunk hozzá, az oldatot szűrjük, és a szűrlethez 200 ml kloroformot adunk. Az oldatot vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk, amelyhez 300 ml metanol és 3 ml tömény sósav keverékét adjuk. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és etilacetát 2 : 1 arányú keverékét használva. A 0,40 Rf-értékű eluált frakció adja a 17a-/3-[N,N-bisz(2-ldóretil)-amin o ] - 4 - m etil-benzoil oxi/' - pregn-4-én-3,20-diont ( 1, 6,8g, op.: 170-171 °C). A termék szerkezetét az MMR és IR spektrum és a klór- és nitrogénanalízis igazolja. MMR-spektrum: 5-értékek (ppm): 0,75 (s, 3H, H-18), 1,23 (s, 3H, H-19), 2,00 (s, 3H, -COCHíd, 2,40 (s, 3H, aromás CH3, 3,45 (s, 8H, 2—CH2 CH2 Cl), 5,76 (széles s, 1H, H-4), 7,34 (d, 1H, aromás H, J = 8 Hz), 7,71 (dd, 1H, aromás H, J1 = 8 Hz és J2 =2 Hz), 7,86 (d, 1H, aromás, H, J = 2 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
