174927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzazolilalkil-4-hlyettesített-piperidin-származékok és ilen vegyületeket tartalmazó gyógyászti készítmények előállítására

17

174927

18

adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 6 órán át keverjük, majd bepároljuk, amikor is maradékként 43 súlyrész ( 100%) mennyiségben N-(3-klór-propil)-2- -nitro-benzamint kapunk.

Keverés közben az előző bekezdésben ismertetett módon kapott vegyületből 26,6 súlyrészt, 24,35 súlyrész (4-fl uor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot, 21,2 súlyrész nátrium-karbonátot, 0,2 súlyrész kálium-jodidot és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanont összekeverünk, vízszeparátor alkalmazása mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk a keveréket, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikor is 27 súlyrész (70%) mennyiségben maradékként (4-fluor- fe nil ) - ■[ 1 - [ 3 -( 2 -nitro-anilino)-propil ]-4-piperidini|-metanont kapunk.

Atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületből 27 súlyrészt 400 súlyrész metanolban feloldunk, az oldatot 5 súlyrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután számított mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort Hyflo márkanevű anyagon végzett szűrés útján kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így maradékként 25 súlyrész (100%) mennyiségben £l-[3-(2-amino-anilino)-propil]4-piperidinil} -(4-fluor-fenil)-metanont kapunk.

26. példa

Keverés közben vízszeparátor alkalmazása mellett 5,3 súlyrész 3-(3-klór-propil)-l,3-dihidro-5-metil-l-(l-metil-etenil)-2H-benzimidazol-2-on, 4,9 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidroklorid,

8,5 súlyrész nátrium-karbonát, 0,2 súlyrész kálium-jodid és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forrc’ juk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen triklórmetán és metanol 95 :5 arányú elegyével eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, amikor is olajos maradékként 4,5 súlyrész (52%) 3-{3-[4-(4- -fluor-benzoil)-l-piperidinil]-propil}-l,3-dihidro-5-metil-l-(l-metil-etenil)-2H-benzimidazol-2-ont kapunk.

27. példa

Keverés közben 74,7 súlyrész 1 -acetil-4-[(4-fluor-fenil)-karbonil]-piperidin, 46,5 súlyrész 1,2-etándiol, 3 súlyrész 4-metil-benzolszulfonsav és 810 súly rész benzol keverékét visszafolyató hűtő és vízszeparátor kalmazara mellett 108 órán át forraljuk, majd lehűtjük és először 250 súlyrész víz és 22,5 súlyrész ammonium-hidroxid elegy ével, majd 250 súlyrész vízzel mossuk. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopomatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószernt triklórmetán és 2-propanon 1 : 1 térfogatarányú eegyét használva. A tiszta frakciókat összeöntjük,

majd bepároljuk, amikor is maradékként 50 súlyrész (56,8%) mennyiségben l-acetiM-[2-(4-fluor-fenil)-l,3-dioxolán-2-il]-piperidint kapunk.

Keverés közben az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületből 5 súlyrészt 100 súlyrész 10%-os nátrium-hidroxíd-oldattal összekeverünk, visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet egy éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A szilárd maradékot 2,2’-ox-bisz-propánba keverjük, majd a terméket kiszűrjük és vákuumban 40 °C-on szántjuk. így 3,5 súlyrész (82%) mennyiségben 4-[2-(4-fluor-fenil)-l ,3-dioxolán-2-il]-piperidint kapunk.

28. példa

Keverés közben vízszeparátor és visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,6 súly rész 6-klór-l-(3-klór-propil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 4,9 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidroklorid,8,5 súlyrész nátrium-karbonát, 0,2 súlyrész kálium-jodid és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét egy éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk triklórmetán és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyével eluálva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a kapott maradékot pedig 2-propanolból kristályosítjuk. így 1,9 súlyrész (23%) mennyiségben a 157 °C olvadáspontú

6-klór-1 -£3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-propilj-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont kapjuk.

29. példa

A 28. példában ismertetett módon kémiailag ek vivalens mennyiségben vett megfelelő kiindulási anya gokból az alábbi célvegyületek állíthatók elő:

1 - {3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinilj-propil] -1,3-di hidro-5-trifluormetil-2H-benzimidazol-2-on, olvadás pont 160,2 °C;

1 - ^3-[4-(4-fluor-benzoil)-l -piperidinil ]-propilJ -1,3-di hidro-5,6-dimetil-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspont 195,3 °C;

l-|4-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-butilJ -1,3-dihid ro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspont 176,5°C;

3 - [ 3-[4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil ]-propilJ -2(3H) -benzoxazolon, olvadáspont 145,2°C; {l-[2-(lH-benzimidazol-l-il)-etil]-4-piperidinilj -(4-fluor -fenil)-metanon, olvadáspont 119,2 °C;

{ l-[3-( 1 H-benzimidazol-1 -il)-propil j-4-piçeridin ilj -( 4 -fluor-fenil)-metanon, olvadáspont 129,4 C;

{1 -[4-( lH-benzimidazol-l-il)-butil]-4-piperidinilJ-(4 -fluor-fenil)-metanon, olvadáspont 112,9 °C;

£ l-[3-(2-ciklohexil-lH-benzimidazol-l -il)-propil]-4-pi peridinil}-(4-fluor-fenil)-me tanon, olvadáspont 105,5

£ 1 -[3-(5-klór-2-ciklohexil-lH-benzimidazol-l-il)-propil]-4-piperidinilJ -(4-fluor-fenU)-metanon, olvadáspont 103,6 °C;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65