174927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzazolilalkil-4-hlyettesített-piperidin-származékok és ilen vegyületeket tartalmazó gyógyászti készítmények előállítására
174927 20 1 -[3-(6-klór-2-ciklohexil-lH-benzimidazol-l-il)-propil]-4-piperidinuj -(4-fluor-fenil)-metanon, olvadáspont 116,8 ®C; (4- fi uor -fe nil)- {l -[3-(2-metiltio- lH-benzimidazd -1 - -il)-propil]-4-piperidinil}-metánon, olvadáspont 112,2 °C; ( 4 - fi uor-fenil)- {l -[3-(2-fenilmetil-1 H-benzimidazol-1 - -il)-propil]-4-piperidinil? -metánon, olvadáspont 133,3 °C, és {1 - [ 3 -( 5 -klór-2-fenilmetil-l H-benzimidazol-1 -il)-propilj-4-piperidinil} -(4-fluor-fenil)-metanon, olvadáspont 95,8 °C. 19 maradékot vízben keverjük. Ezután a vizes keveréket ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlop- 5 kromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyével eluálva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a maradékot pedig 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk, így 1 súlyrész (25%) mennyiségben a 149,7°C olva- 10 dáspontú l-{3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-propilj -1,3-dihidro-6-metil-2H-benzimidazol-2-ont kapjuk. 30. példa Keverés közben 5,5 súlyrész 3-(5-klór-2,3-dihidro-2 -o xo -1H -benzimidazol-1 -il)-propil-metánszulfonát, 3,6 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon, 6 20 súlyrész nátrium-karbonát és 80 súlyrész 4-metil-2- -pentanon keverékét visszafolyató hűtő' alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, triklórmetán és me- 25 tanol 95 : 5 arányú elegyével eluálva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a maradékot pedig 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket ezután kiszűrjük, majd ugyanezen oldószerből átkristályosítjuk. így 0,6 súlyrész (10%) mennyiségben a 30 163,7 °C olvadáspontú 5-klór-l-[3-[4-(-fluor-benzoil)-1 -piperidinilj-propilj -1,3-dihidro-2H-benzimidazol - -2-ont kapjuk. 33. példa Keverés közben 25 súlyrész |"l-[3-(2-amino-anilino)-propil]-4-piperidinilj -(4-fluor-fenil)-metanon, 65 súlyrész széndiszulfid és 80 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, triklórmetán és metanol 95 : 5 arányú elegyével eluálva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk, a terméket pedig kiszűrjük és szárítjuk. így 5 súlyrész ( 18%) mennyiségben a 149,2 °C olvadáspontú {l-[3-(2,3-dihidro-2-tioxo-l H-benzimidazol-1 -il)-propü]-4-piperidinilj -(4-fluor-fenil)-metanont kapjuk. 34. példa 31. példa A 30. példában ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból az alábbbi célvegyületek állíthatók elő: 1 - {2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etilJ -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspont 163,6 °C; 4-klór-3-{3-[4-(4-fl uor-benzoil)-l-piperidinilj-propilj - -l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspont 138 5,6 -diklór-1 - [ 3-[4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil ]-propilj -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspont 198—202 °C; 1 - {3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-propil} -1,3-dihidro-5-metil-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspont 149 ^ » 1 -13- [ 4 -f 4-kl ór-benzoil)- 1-piperidinilj-propilJ-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspont 170,8 °C, és 3 - ( 3-[4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinilj-propilj -2(3H)-benzotiazolon, olvadáspont 83 °C. 35 32. példa Szobahőmérsékleten 4,5 súlyrész 3-f3-[4-(4-fluor-b e n zo il)-l -piperidiri 1 ]-propilj -1,3-dihidro-5-metil-l - -(l-metil-etenü)-2H-benzimidazol-2-on, 24 súlyrész tömény sósavoldat, 80 súlyrész etanol és 50 súlyrész víz keverékét 2 órán át keverjük, majd bepároljuk és a 10 60 65 Keverés közben 7,24 súlyrész l-(3-bróm-propil)-5- -klór-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 6,27 súlyrész 4-[2-(4-fluor-fenil)-l,3-dioxolán-2-il]-piperidin, 3 súlyrész nátrium-karbonát és 180 súlyrész metil-benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a még forrásban levő reakcióelegyet Hyflo márkanevű anyagon átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 280 súlyrész 2,2’-oxi-bisz-propánban forraljuk, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk, így 8 súlyrész (69,6%) mennyiségben a 154,6 °C olvadáspontú 5-klór-l - Í3- (4-[ 2-(4-fl uor-fenil)-1,3-dioxolán-2-ilj-l-piper idinil} -propilj -1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-ont kapjuk. J 35. példa Keverés közben 5 súlyrész l-(3-klór-propil)-l,3-dihidro-3-(l-metil-etenil)-2H-benzimidazol-2-on, 4,5 súlyrész (4-fluor-fenü)-(4-piperidinil)-metanon, 10 súlyrész nátrium-karbonát, 0,2 súlyrész káliumjodid és 80 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük, vízbe öntjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot pedig 2-propanonnal felvesszük és az így kapott oldathoz előzetesen hidrogén-klorid-gázzal telített 2-propanolt adunk. 30 percen át tartó forralás után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz
