174927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzazolilalkil-4-hlyettesített-piperidin-származékok és ilen vegyületeket tartalmazó gyógyászti készítmények előállítására
3 amidban vagy nitro-benzolban hajtjuk végre. Célszerűen a reakcióelegyhez egy alkalmas bázist, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot adagolunk a reakció során felszabaduló sav megkötése céljából. Reakciópromoterként adagolhatunk kis mennyiségben egy alkalmas fém-jodidot, például nátrium- vagy kálium-jodidot, különösen abban az esetben, ha II általános képletű vegyületként kloridot használunk. Megemelt hőmérsékletek alkalmazása célszerűnek bizonyulhat a reakciósebesség növelése szempontjából, és előnyösen a reágáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük. Ezen reakció, valamint a továbbiakban ismertetett reakciók esetében is a reakcióelegyből a termék elkülönítését, illetve kívánt esetben végzett további tisztítását az e célra önmagukban ismert módszerek valamelyikével végezhetjük. Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó Ib általános képletű vegyületeket - ahol R, Rl, R2 és n jelentése az I általános képletnél megadott, illetve Q karbonilcsoportot jelent és A jelentése -NH-CO-csoport — a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely IV általános képletű vegyület P védőcsoportját, azaz egy (1—5 szénatomos) alkil-etenil-csoportot. savas hidrolízis útján eltávolítunk (lásd a B reakcióvázlatot). A savas hidrolízishez a legkülönbözőbb protonsavakat, így ásványi savakat (például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat) és szerves savakat (például ecetsavat vagy propionsavat) egyaránt használhatunk. A savas hidrolízist valamilyen közömbös szerves oldószerben, például az e célra szokásosan alkalmazott oldószerek közül metanolban, etanolban vagy 2-propanonban végezhetjük. Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó Ic általános képletű vegyületek - ahol R, R1, R2, n és Q jelentése az I általános képletnél megadott, A2 pedig -NH-CO-, -NH-CS- vagy -N=C(L‘ )képletű csoportot jelent, az utóbbi csoportban L1 jelentése hidrogénatom vagy 4-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilmetilcsoport — a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely V általános képletű feniléndiamin-származékot — ahol R1, R2, n és R jelentése az I általános képletnél megadott - gyűrűzárásnak vetünk alá egy YZC = X általános képletű ciklizálószer - ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport vagy két 1 -5 szénatomos alkoxicsoport, Y klór- vagy hidrogénatomot vagy amino-, hidroxi-, 1—5 szénatomos alkoxi-, 4-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilmetilcsoportot jelent, Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy amino-, hidroxi-, vagy -1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy pedig Y és Z együtt kénatomot, H4N-N=, K-N= vagy Na-N= csoportot jelentenek — jelenlétében (lásd a C reakcióvázlatot), amelynek jellege az előállítani kívánt termékben levő A2 csoporttól függ. A fenti gyűrűzárási reakció az lH-benzimidazol-, l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on- és 1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-tion-származékok 1,2-feniléndiamin-származékokból kiinduló ismert előállítási módszereinek valamelyikét követve hajtható végre. Az A2 helyén -NH-CO-csoportot hordozó Ic általános képletű vegyületek előállításához előnyösen alkalmazható ciklizálószerek közül megemlíthetjük a karbamidot, a 2 karbonil-dikloridot és az alkálifém-izocianátokat. Ezen ciklizálószerekkel a gyűrűzárást ismert módon foganatosíthatjuk. Például ha ciklizálószerként karbamidot használunk, akkor az előállítani kívánt termékek könnyen előállíthatok a reaktánsok keverékének oldószer távollétében keverés közben végzett hevítése útján. Ha A2 helyén -NH-CS- csoportot hordozó Ic általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, akkor ciklizálószerként például széndiszulfidot, tiokarbamidoty tiofoszgént vagy ammónium-íiocianátot használhatunk. Ha A2 jelentése -N=C(L' )- képletű csoport, ahol L1 hidrogénatomot jelent, akkor ciklizálószerként hangyasavát vagy egy alkalmas triajkoxi-metánt használunk. Ha az-N=C(L‘)- képletű csoportban L1 jelentése cikloalkil- vagy fenilmetilcsoport, akkor ciklizálószerként egy VI általános képletű karbonsavat használunk - ahol R5 jelentése cikloalkil- vagy fenilmetilcsoport -, vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát, például egy megfelelő savhalogenidet, észtert, amidot vagy nitrilt, vagy pedig egy VII általános képletű iminoésztert — ahol R5 jelentése a fenti -, vagy egy VIII általános képletű aldehidet — ahol R5 jelentése a fenti —, vagy ezek egy alkálifém-hidrogén-szulfittal. alkotott addíciós termékét használhatjuk. Ha a ciklizálószer egy aldehid, akkor a reakcióelegyhez egy alkalmas oxidálószert, például nitro-benzolt, higany(Il)-oxidot, réz(II)- és óIom(II)-sókat vagy más alkalmas, önmagukban ismert oxidálószereket adhatunk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy az aldehidet fölöslegben alkalmazzuk, amikoris maga az aldehid fölöslege szolgál oxidálószerként. Az A helyén —N=C(L)— képletű csoportként -N=€(S-rövidszénláncú alkil)- csoportot (ahol a rövidszénláncú kifejezés 1-5 szénatomos alkilcsoportokra utal) hordozó I általános képletű vegyületek egyszerűen előállíthatok olyan megfelelő I általános képletű vegyületekből kiindulva, amelyek A helyén -NH-CS- csoportot hordoznak, méghozzá önmagában ismert S-alkilezési módszerekkel, azaz például az utóbbi vegyületek valamelyikét egy alkalmas halogénül-5 szénatomos)-alkánnal egy alkalmas szerves oldószerben, például egy 1-5 szénatomos alkanolban (azaz például etanolban, propanolban, izopropanolban vagy butanolban) reagáltatva. A II általános képletű kiindulási vegyületek közül számos vegyület ismert és mind előállíthatok önmagukban ismert módszerekkel. A1 jellegétől függően a II általános képletű vegyületek előállítására az alábbi módszerek hasznosíthatók. A II általános képletű vegyületek közül a Ha általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, W és n jelentése a II általános képletnél megadott - az alábbi módon állíthatók elő: Egy alkalmasan helyettesített IX általános képletű 2-klór-nitro-benzol-származékot egy alkalmas X általános képletű aminoalkohollal reagál tatunk úgy, hogy a két reaktánsnak egy alkalmas közömbös szerves oldószerrel, például egy rövidszénláncú alkanoUal, előnyösen butanollal készült elegy ét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Egy így kapott XI általános képletű [(2-nitro-fenil)-amino]-alkanolt ezután a nitrocsoport aminocsoporttá való alakítására ismert módszerek valamelyikével redukálunk, például katali-5 ' 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
