174927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzazolilalkil-4-hlyettesített-piperidin-származékok és ilen vegyületeket tartalmazó gyógyászti készítmények előállítására
5 174927 tikus hidrogénezés útján, katalizátorként például Raney-nikkelt vagy szénhordozós palládiumkatalizátort használva. Egy így kapott XII általános képletü [(2-amino-fenil)-amino]-alkanolt ezután egy XIII általános képletü l,3-dihidro-l-(hidroxi-alkil)-2H-benzimidazol-2-on-származékká alakítunk úgy, hogy az előbbi vegyületet vizes közegben egy alkálifém-danát - tal vagy keverés és hevítés közben karbamiddal reagáltatjuk. Az előállítani kívánt lia általános képletü reakcióképes észterszármazékok ezután már könnyen előállíthatok a megfelelő XIII általános képletü vegyületek hidroxilcsoportjának önmagában ismert módon kilépő csoporttá való alakítása útján. A lia általános képletü halogenidek könnyen előállíthatok valamely XIII általános képletü vegyület és egy alkalmas halogénezőszer, például szulfinil-klorid, szulfuril-klorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-pentabromid vagy foszforil-klorid reagáltatása útján. A Ila általános képletü jodidokat előnyösen a megfelelő kloridokból vagy bromidokból a klór- vagy a brómatom jódatommá való cserélése útján állítjuk elő. További Ila általános képletü reakcióképes észterek, például a metánszulfonátok és 4-metil-benzolszulfonátok a megfelelő alkohol és egy alkalmas szulfonil-halogenid, például metánszulfonil-klorid vagy 4-metil-benzolszulfonil-klorid reagáltatása útján állíthatók elő. A fenti reakciók jobb megvilágítására a D reakcióvázlat szolgál. A Ha általános képletü kiindulási vegyületek előállíthatok továbbá alternatív módon az alábbi módszerek valamelyikével: (i) Valamely XIV általános képletü l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-származékot — ahol R1, R2 és aP védőcsoport jelentése a korábban megadott — a szokásos N-alkilezési módszerek valamelyikével egy XV általános képletü halogén-alkanollal reagáltatunk, (ii) egy kapott XVI általános képletü köztitermék hidroxilcsoportját a korábban már részletesen ismertetett módon kilépő csoporttá alakítjuk, és végül (iii) egy kapott XVII általános képletü köztitermék P védőcsoportját az Ib általános képletü vegyüledk IV általános képletü vegyületekből kiinduló előállításánál korábban ismertetett módon lehasítjuk. A XIV általános képletü vegyületek hidroxi-alkilcsoporttal való helyettesítését a XVI általános képletü vegyületek előállítása céljából elvégezhetjük alternatív módon úgy is, hogy valamely XIV általános képletü vegyületet egy alkalmas 2-(halogén-alkoxi)-tetrahidro-2H-piránnal reagáltatunk, amikoris a megfelelő XVI általános képletü vegyület tetrahidro-2H-pirán-il-éter-származékát kapjuk, amely származék étercsoportját ezután hidrolitikusan lehasítjuk, például vizes sósavoldattal végzett kezelés útján. A Ila általános képletü vegyületek szőkébb csoportját alkotó Hal általános képletü kloridok úgy is előállíthatok, hogy valamely XIV általános képletü vegyületet egy XVIII általános képletü brómklóralkánnal reagáltatunk, az így kapott XVIIa általános képletü 1 -(klór-alkil)-l ,3-dihidro-3-P-2H-benzimidazol-2-on-származék P védőcsoportját ezután pedig a szokásos módon lehasítjuk. Ha hidroxi-etilcsoportot hordozó XVI általános képletü vegyületeket akarunk előállítani, akkor a fenti módszereken túlmenően ezek úgy is előállíthatok, hogy egy megfelelő XIV általános képletü vegyületet oxiránnal reagáltatunk egy alkalmas erős fémbázis, például nátrium-metanolát jelenlétében. A fenti reakciókat közelebbről az E reakcióvázlattal világíthatjuk meg. A II általános képletü vegyületek szőkébb csoportját alkotó Ilb általános képletü vegyületek — ahol R1, R2, L1, n és W jelentése a korábban megadott - egyszerűen előállíthatok úgy, hogy egy XIX általános képletü vegyület iminocsoportját a kilépőcsoportot hordozó oldallánccal helyettesítjük. A —(CH2)n—W általános képletü oldallánc felvitelét a XIV általános képletü vegyületek esetében ismertetett módszerekkel végezhetjük. A Ilb általános képletü vegyületek előállíthatok továbbá úgy is, hogy egy alkalmas XII általános képletű, hidroxi-alkilcsoporttal szubsztituált feniléndiamin-származékot gyűrűzárásnak vetünk alá a korábban e célra már ismertetett ciklizálószerek valamelyikével, majd egy így kapott XX általános képletü köztitermék hidroxilcsoportját kilépőcsoporttá alakítjuk (lásd az F reakcióvázlatot). A II általános képletü vegyületek szőkébb csoportját alkotó IIc általános képletü vegyületek egyszerűen előállíthatok úgy, hogy először egy XII általános képletű vegyületet tiokarbamiddal gyűrűzárásnak vetünk alá, ezután egy így kapott XXI általános képletü 1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-tion-származékot szokásos módon egy alkalmas halogénül-5 szénatomos)-alkánnal S-alkílezünk, végül pedig egy így kapott XXII általános képletü vegyület hidroxilcsoportját kilépőcsoporttá alakítjuk (G reakcióvázlat). A Q helyén karbonilcsoportot hordozó III általános képletü vegyületek, vagyis a Illa általános képletü vegyületek általában ismertek és ismert módon állíthatók elő. A 0 helyén XXX általános képletü csoportot hordozó vegyületek, vagyis a lile általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok a Illa általános képletü vegyületekből úgy, hogy először egy Illa általános képletü vegyületet szokásos módon N-acilezünk egy alkalmas acil-halogeniddel, például acetil-kloriddal, ezután egy így kapott XXIII általános képletü vegyületet ketálozunk egy alkalmas XXV általános képletü alkándiollal, végül pedig a kapott általános képletü ketálról az acilcsoportot hidrolitikusan lúgos közegben lehasítjuk. Az előbb említett ketálozást könnyen végrehajthatjuk úgy, hogy a reaktánsokat keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk azeotropos vízeltávolítás mellett egy alkalmas szerves oldószerben, előnyösen egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban egy erős sav, előnyösen 4-metil-benzolszulfonsav jelenlétében. A fenti reakciókat közelebbről a H reakcióvázlattaí kívánjuk megvilágítani. A IV általános képletü kiindulási vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy XVII általános képletü reak cióképes észterszármazékot egy, Q helyén karhomlcsoportot hordozó III általános képletü vegyulettel kondenzálunk. Az V általános képletü kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy XXVII általános képletü reakcióképes észterszármazékot egy III általános képletű piperidin-származékkal reagáltatunk, majd egy így kapott XXVIII általános képletü köztitermék mtrocsoportját szokásos módon aminocsoporttá redu6 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
