174901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido(1,2-a)pirimidin-származékok előállítására
13 174901 14 savas sóját 240 ml vízben oldunk, és 20 °C alá hűtjük az oldatot, majd 5 g nátriumbórhidrid 40 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 2 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldat pH értékét semlegesre állítjuk és háromszor 75 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített, vízmentes nátriumszulfáton szárított kloroformos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 12 g (91 %) l,8eq-dimetil-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahidro-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk, amely metanolból átkristályosítva 215— —217 °C-on olvad. Elemzés: számított: C =59,18%, H =7,67%, N = 18,82%, talált: C = 59,26%, H = 7,76%, N = 19,03%. 15. példa 5 g l,8eq-dimetil-4-oxo-l,6,7,8-tetrahidro-4H- pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamidot 250 ml metanolban lg 10 súlyszázalék palládium-fém tartalmú csontszenes katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten. A hidrogén felvétel leállása után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 3,1 g (61%) l,8eq-dimetil-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahidro-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk, melyet metanolból átkristályosítva 215-216 °C-on olvad és a 14. példa szerint készült termékkel elkeverve nem ad olvadáspontcsökkenést. 16. példa 5,94 g N-fenil-l,6ax-dimetil-4-oxo-l,6,7,8-tetrahidro-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamidot 300 ml etanolban 1 g 10 súlyszázalék palládium-fém tartalmú csontszenes katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten. A hidrogén felvétel leállása után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 5,9 g (98%) lassan kristályosodó olajat kapunk. Etilacetátból átkristályosítva 122— 125°C-on olvadó N-fenil-l,6eq-dimetil-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahidro-4H- pirido[ 1,2-a]pirimidin-3- -karboxamid és az N-fenil-l,6ax-dimetil-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahidro-4H- pirido[ 1,2-a]pirimidin-3- -karboxamid 60—40 arányú diasztereomer elegyét kapjuk. Elemzés: számított: C = 68,20%, H = 7,07%, N = 14,04%, talált: C = 68,49%, H = 7,03%, N = 13,84%. 17. példa 2,77 g N-tercier-butil-l,6ax-dimetil-4-oxo-l,6,7,8- -tetrahidro-4H- pirido[ 1,2-a jpirimidin-3-karboxamidot 70 ml metanolban oldunk és 8 ml 20 vegyesszázalék hidrogénkloridot tartalmazó etanolt adunk az oldathoz, majd 0—5 °C között 0,8 g nátriumbórhidridet adagolunk kis részletekben kb. 10 perc alatt a reakcióelegyhez. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 70 ml vízzel hígítjuk és kétszer 40 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített, vízmentes nátriumszulfáton szárított kloroformos oldatot bepároljuk. így 2,65 g (95%) N-tercier-butil-1,6ax-dimetil-4-oxo-l ,6,7,8,9,9a-hexahidro-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk, amely etanolból kétszer egymás után átkristályosítva 214 °C-on olvad. Elemzés: számított: C =64,48%, H =9,02%, N =15,04%, talált: C =64,52%, H=9,10%, N = 14,98%. 18. példa 2000 g l,6-dimetil-4-oxo-l,6,7,8,9,9aax-hexahidro-4H- pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamidot 1 g pontossággal bemérünk egy kalibrált 40 000 ml-es üveglombikba, majd injekciós minőségű desztillált vízzel jelig töltjük miközben az anyagot maradéktalanul feloldjuk. Az oldatot ismert módon szálmentesre szűrjük, 2 ml-es beállítással ampullázzuk. A sterilezés 120°C-on 30 percig történik. (Az injekciós és gyógyszerkönyvi minőség az V. Magyar Gyógyszerkönyvnek felel meg.) 19. példa 500 g l,6-dimetil-4-oxo-l,6,7,8,9,9aax-hexahidro- 4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamidot 1 g pontossággal bemérünk egy kalibrált 10 000 ml-es üveglombikba. Egy másik lombikba bemérünk 1 g azidomorfint és 100 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát oldatban feloldjuk. Ez előző lombikot kb. 9 liter injekciós desztillált vízzel feltöltjük és a bemért anyag oldódása után 8 g nátriumpiroszulfitot adunk hozzá. Az anyag maradéktalan feloldódása után a 100 ml-es azidomorfin oldatot hozzáadjuk keverés közben végül az egész oldatot jelig kiegészítjük. Ezután ismert módon szálmentesre szűrjük, 1 ml-es beállítással ampullázzuk. A sterilezés 100 °C-on 1,5 órán keresztül történik. 20. példa 500 g 1,6ax-dimetil-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahidro-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamidot 10 mikron alatti szemcseméretűre porítva fűthető, keverővei ellátott üstbe mérjük, majd 25 g kolloid kovasavporral homogenizáljuk. Ezután 25 kg kúpmasszát megolvasztott állapotban kis részletekben hozzáadagolunk, majd az egész masszát keveréssel homogenizáljuk. A hőmérsékletét 45 °C-ra állítva önmagában ismert módon kúpöntő gépen 2,5 g-os végbélkúppá formáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
