174901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido(1,2-a)pirimidin-származékok előállítására
7 174901 8 5. számú táblázat CH-127 és Fenilbutazon gyulladásgátló hatásra különböző patkánytalp oedéma teszteken (per os) Carrageenin ödéma [Proc. Soc. exp. Biol 111 544 (1962)] EDS0= 15 mg/kg CH-127 EDso=60 mg/kg Fenilbutazon Kaolin ödéma [Arch. Int. Pharmacodyn 132, 16 (1961)] EDS0=33 mg/kg CH-127 EDS0= 95 mg/kg Fenilbutazon Dextrán ödéma [Arch. Int. Pharmacodyn 102, 33 (1955)] ED30= 51 mg/kg CH-127 EDS o=220 mg/kg Fenilbutazon A CH-127 gátló hatása nem változik adrenalektomizált patkányokban, (6. sz. táblázat) vagyis a gyulladásgátló hatás független az endogén szteroidoktól. 6. számú táblázat A CH-127 gyulladásgátló hatása normál és adrenalektomizált patkányokon (carrageenin ödéma, per os) ödéma gátlás %-ban Dózis mg/kg normál adrenalektomizált patkány 25 29 25 75 50 44 A 7. számú táblázatban CH-127 szinergista hatását mutatjuk be más gyulladásgátló anyagokkal. 7. számú táblázat 40 Dózis Carrageenin ödéma, Vegyület mg/kg per os ödéma gátlás %-ban 45 CH-127 6,27 18 CH-127 25 30,4 50 Indometacin 2,5 24 Suprofen 1,25 26,4 CH-127 + 6,27 41 55 Indometacin 2,5 CH-127 + 25 83 60 Indometacin 2,5 CH-127 ♦ 25 65,7 Suprofen 1,25 65 A felsorolt adatok szerint a CH—127 hatékonyabb egéren a PROBONR analgetikumnál, p. os adagolásnál kedvezőbb a terápiás indexe is. Hasonlóan kedvező a többi (I) általános képletű kondenzált pirimidin-származék analgetikus valamint gyulladásgátló hatása is. Az (I) általános képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származékokat előnyösen kombinálhatjuk más analgetikus-, gyulladásgátló-hatású stb. anyagokkal, így a vegyületek szinergetikus hatást mutatnak morfinnal, 1,4-hidroxi-azidomorfínnal, fentanillal, indometacinnal, azidomorfinnal, azidokodeinnel stb. A vegyületek ezen tulajdonsága pl. a műtéti aneszteziológiában használható ki. Az (I) általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagot és iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, kapszula, drazsé stb.) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként e célra használatos anyagokat (pl. talkumot, kalciumkarbonátot, magnéziumsztearátot, vizet, polietilénglikolt stb.) alkalmazhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalékanyagokat (pl. emulgeálószereket, szétesést elősegítő anyagokat stb.) is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A leírásban használt védjegyek és kereskedelmi elnevezések az alábbi vegyületekre vonatkoznak: Indometacin = l-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2--metil-indol-3 -il-ecetsav, Fenilbutazon = 4-butil-l,2-difenil-3,5--pirazolidin-dion, Suprophen = 2-tienil-4-fenil-2-propionsav. 1. példa 23,5 g N-metil-l,6ax-dimetil-4-oxo-l,6,7,8-tetrahidro-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamidot 300 ml etanolban 15 g 10 súlyszázalék palládiumáéin tartalmú csontszenes katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten. 1 mól hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomá-4
