174901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido(1,2-a)pirimidin-származékok előállítására
5 174901 6 162 384, 162 373, 166 577 sz. magyar szabadalmi leírás, 7 212 286 számú holland szabadalmi leírás] illetve irodalomból [Arz. Forsch. 22 815 (1972)] ismert anyagok, illetve ezekkel analóg módon előállíthatok. A (IVa), (IVb), (IVc) és (VI) általános 5 képletű vegyületek kereskedelemben kapható termékek. Az (I) általános képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek lehetővé teszik gyógyá- 10 szati felhasználásukat. Egyes képviselőik analgetikus-, gyulladásgátló-, PG-antagonista-, antidepresszáns hatással bírnak, míg más származékok még egyéb kedvező idegrendszeri és antilipémiás hatásokkal is rendelkeznek. 15 A kapott farmakológiai eredményeket a vegyület-csoport egyik tipikus képviselőjén az l,6ax-dimetil-4-oxo-l,6,7,8,9,9ax-hexahidro- 4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamidon (CH—127) keresztül szemléltetjük. Az 1. számú táblázatban a toxikológiai eredményeket tüntetjük fel. 1. számú táblázat intravénás toxicitása molárisán kb. 1,5-szerese a PROBONR analgetikuménak, azaz kevésbé toxikus. 2. számú táblázat PROBONRés CH—127 intravénás toxicitási adatai Moláris Vegyület LD50 mg/kg Mólsúly toxicitás mmól/kg PROBONr 220 362,41 0,60 CH-127 210 223,27 0,94 A 3. számú táblázatban a CH—127 analgetikus hatását összehasonlítjuk a PROBONR analgetikus 20 hatásával „hot plate” teszten [J. Pharm. Exp. Ther. 80 130, (1944), Kísérletes Orvostudomány 2 295 (1950)] és a 4. számú táblázatban „writhing” (rángatódzó) teszten [Fed. Proc. 15 494, (1956), J. Pharm. Exp. Ther. 133 400 (1961)], egéren. 1,6ax-dimetil-l ,6,7,8,9,9aax-hexahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamid (CH—127) toxicitási adatai. Species Adagolási mód LD50 mg/kg p. OS. 370 patkány i. V. 210 s. c. 280 egér p. OS. 360 A kapott intravénás toxicitási adatot összehasonlítva a PROBONR analgetikum intravénás toxicitási adatával (a 2. számú táblázatban, az eltérő molekulasúlyok miatt, feltüntettük az intravénás toxicitások moláris értékeit is) látható, hogy a CH-127 25 3. számú táblázat A PROBONr és CH—127 analgetikus 30 hatásának összehasonlítása „hot plate” teszten, egéren Adagolási Moláris 35 Vegyület mód ED50 mg/kg EDs 0 mM/kg PROBON i. V. 52 0,14 40 s. c. 66 0,18 CH-127 i. V. 13 0,058 s. c. 25 0,11 4. számú táblázat A PROBONr és CH—127 analgetikus hatásának összehasonlítása „rángatódzó” teszten, egéren Vegyület Adagolási mód EDS0 mg/kg Normális EDS0 mmól/kg Therápiás Index (LD50/EDso) p. OS 380 1,05 2,9 PROBONr i. V. 140 0,38 s. c. 215 0,59-p. OS 58 0,26 6,2 CH-127 i. V. 34 0,15 s. c. 43 0,19 _ 3
