174901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido(1,2-a)pirimidin-származékok előállítására
3 174901 4 nyösen csontszén hordozón, vagy Raney nikkelt alkalmazhatunk. Komplex fémhidridként nátriumbórhidridet, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidridet, káliumbórhidridet, lítiumalumíniumhidridet alkalmazhatunk. A komplex fémhidriddel végzett redukciónál a redukálószertől függő oldószert alkalmazunk. így dolgozhatunk vízben, valamely alkoholban, előnyösen metanolban, etanolban, valamely aromás szénhidrogénben, előnyösen benzolban, toluolban, valamely éterben, előnyösen dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban. Katalitikus hidrogénezésnél a katalizátor kiszűrése után, a reakcióelegy bepárlásával, míg komplex fémhidridekkel végzett redukciónál a redukálószer feleslegének elbontása után, szerves oldószer esetén az oldat bepárlásával, vizes közegben végzett redukciónál szerves oldószerrel előnyösen kloroformmal, benzollal, történő kirázással és a szerves oldószer bepárlásával kapjuk az (I) általános képletű vegyületet. Az a) eljárásváltozatnál kiindulási anyagként a (II) általános képletű kondenzált pirimidin-származékot vagy kívánt esetben sóját, előnyösen kloridot, bromidot, metilszulfátot st'o. alkalmazhatunk. A b) eljárásváltozatnál a (III) általános képletű kondenzált pirimidin-származékot R1-csoport bevitelére alkalmas vegyülettel kezeljük. így alkalmazhatunk valamely (IVa) általános képletű halogenidet, előnyösen kloridot, bromidot vagy jodidot. Az R1 -csoport bevitelét elvégezhetjük valamely (IVb) általános képletű szulfáttal vagy (IVc) általános képletű foszfáttal is. Az R1-csoport bevitelénél 20-250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen oldószer jelenlétében dolgozhatunk. Előnyösen alkalmazhatunk a reakciónál savmegkötő anyagokat. így alkalmazhatunk alkálifémhídroxidot, előnyösen nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, alkálifémkarbonátot, előnyösen nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot előnyösen nátriumhidrogénkarbonátot, káliumhidrogénkarbonátot. Oldószerként használhatjuk az (IVa) általános képletű halogenid, a (IVb) általános képletű szulfát, a (IVc) általános képletű foszfát feleslegét, vagy vizet, valamely alkoholt, (pl. etanolt), valamely ketont (pl. acetont), dimetilformamidot, valamely aromás szénhidrogént (pl. benzolt), formamidot, hexametilfoszfortriamidot, acetonitrilt vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazzuk. A reakcióelegy ismert módszerekkel történő feldolgozása után az (I) általános képletű kondenzált pirimidin-származékot kapjuk. A c) eljárásváltozatnál, az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű kondenzált pirimidin-származék és a (VI) általános képletű amin reagáltatásánál többféle módon járhatunk el. Eljárhatunk oly módon, hogy az (V) általános képletű kondenzált pirimidin-származékból halogénező-szerrel savhalogenidet állítunk elő és így reagáltatjuk a (VI) általános képletű aminnal. Halogénező-szerként tionilkloridot, foszgént, foszforoxikloridot, foszfortrikloridot vagy foszforpentakloridot, vagy ezek megfelelő elegyeit alkalmazhatunk. Egy másik esetben eljárhatunk oly módon, hogy az első lépésben az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű kondenzált pirimidin-származék vegyes anhidridjét képezzük és ezt reagáltatjuk a (VI) általános képletű aminnal. A (V) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, előnyösen valamely klórozott szénhidrogénben (különösen előnyös módon kloroformban) vagy valamely éterben (előnyösen dioxánban, tetrahidrofuránban) oldjuk és trialkilamin, előnyösen trietilamin hozzáadása után a kapott oldathoz -30 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten egy savkloridot, előnyösen trimetilecetsavkloridot, vagy klórhangyasavésztert, előnyösen klórhangyasav-metil-, klórhangyasav-etil-, klórhangyasav-izopropil-észtert, adagolunk és az így képződött vegyes savanhidridet az (VI) általános képletű aminnal, melyet kívánt esetben a vegyessavanhidrid képzésénél alkalmazott oldószerben oldottunk, reagáltatunk. Egy harmadik esetben eljárhatunk oly módon, hogy az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű kondenzált pirimidin-származékot, előnyösen szerves oldószerben oldva, vízelvonószer jelenlétében reagáltatjuk a (VI) általános képletű aminnal. Vízelvonószerként előnyösen valamely karbodiimidet (különösen előnyös módon diciklohexilkarbodiimidet) alkalmazunk. Ilyen esetben a reakciót előnyösen 1-hidroxi-benzotriazol, N-hidroxi-szukcinimid vagy pentaklórfenol jelenlétében hajtjuk végre, mely anyagok jelenlétében csak minimális mellékreakcióval kell számolni. Oldószerként valamely aromás szénhidrogént, előnyösen benzolt, toluolt, klórozott szénhidrogént, előnyösen kloroformot, klórbenzolt, egy ketont előnyösen acetont, metil-etil-ketont, valamely étert, előnyösen dioxánt, tetrahidrofuránt, egy észtert előnyösen etilacetátot, vagy vizes alkoholban oldható karbodiimid alkalmazásakor etanolt vagy víz és etanol elegyét vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazzuk. R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek esetében -30 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A képződött (I) általános képletű vegyület kinyerése a reakcióelegyből ismert módszerekkel történik. Az R4 helyén alkil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű kondenzált pirimidin-származék és a (VI) általános képletű amin reakcióját atmoszférikus nyomáson vagy 1 -5 atmoszféra túlnyomás alatt, kívánt esetben oldószer jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként alkalmazhatjuk a kiindulási (VI) általános képletű amint is. Más oldószerként vizet, valamely alkoholt (pl. etanolt), aromás szénhidrogént (pl. benzolt, toluolt) étert (pl. dietilétert), vagy észtert (pl. etilacetátot) alkalmazhatunk. A reakciót 0 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióelegy feldolgozását ismert módokon végezhetjük és így az (I) általános képletű kondenzált pirimidin-származékhoz jutunk. Az (I) általános képletű pirido[ 1,2-a]pirimidin-származék előállításánál racém vagy optikailag aktív (II), (III) és (V) általános képletű kondenzált pirimidin-származékból indulhatunk ki. A kiindulási anyagként alkalmazott (II), (III) és (V) általános képletű kondenzált pirimidin-származékok szabadalmi leírásokból [156 119, 158 085, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
