174892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd 6(D)-(alfa-amino-p-hidroxifenil-acetamido)-penám-3-karbonsav nátriumsó előállítására
3 174892 4 hőmérséklete pedig 95-110 “C, előnyösen 95—100 °C legyen. Az oldat átvezetési sebességét úgy választjuk meg, hogy a képződő amoxicillin-nátriumsó száraz por alakjában maradjon vissza. Ehhez általában olyan átvezetési körülményeket alkalmazunk, hogy a teljes művelet legfeljebb 1 óra alatt befejeződjön. A tartózkodási idő a szárítótérben általában 1-2 másodperc. Az oldatot szórófej vagy centrifugális tárcsa segítségével porlaszthatjuk szét a szárítóban, előnyösen azonban centrifugális tárcsát alkalmazunk, és ezt olyan sebességgel működtetjük, hogy a permet felülete literenként 1000 m2 nagyságrendű legyen. Ez a megoldás gyors szárítást biztosít. A szárítóból kivezetett száraz por legfeljebb 1,5%, célszerűen 0,1—l,0súly% izopropanolt tartalmaz. Az izopropanol mennyisége a termékben előnyösen 0,2—0,8 súly%. Az így előállított termék víztartalma kevesebb, mint 3 súly%, általában 0,4—2,8 súly%, célszerűen 0,5-2,5 súly%. A találmány szerinti eljárással előállított amoxicillin-nátriumsó előnye, hogy csak csekély mennyiségű szennyező anyagot tartalmaz. Továbbá, a termék vízzel könnyen oldatba vihető, és az így kapott oldat jobb stabilitású és tisztább, élesebb, mint az ismert eljárással nyert amoxicillin-nátriumsó vizes oldata. A felsorolt meglepő előnyök lehetővé teszik, hogy a termékből vízzel vagy vizes nátriumklorid-oldattal készítsünk parenterálisan beadható oldatot, és ilyen módon nincs szükség vizes etanol és más oldószerek alkalmazására, amit az 1 463 563 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ajánl. A porlasztásos szárításhoz alkalmazott oldatot úgy állíthatjuk elő, hogy gyakorlatilag tiszta (célszerűen legalább 97%-os hatóanyagtartalmú) amoxicillin-trihidrátot víz és izopropanol elegyében szuszpendálunk, majd pedig annyi vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy az amoxicillin teljesen feloldódjon, ugyanakkor azonban kerüljük a túlzott lúgfelesleget. Az alkalmazott vizes nátriumhidroxid-oldat töménysége előnyösen 0,5-4 N, különösen előnyösen 1 —3 N, célszerűen 2 N. A nátriumhidroxid-oldatot olyan ütemben adjuk hozzá a szuszpenzióhoz, hogy magas pH-értékek ne alakuljanak ki (ezt a szokásos pH-mérők segítségével mérjük). Célszerűen a lúgoldat hozzáadását fokozatosan végezzük, úgy, hogy 10 feletti pH-érték ne jöjjön létre 15—35 °C közötti hőmérsékleten. Különösen előnyösen az adagolás üteme olyan, hogy pH értéke nem lépi túl a 9,8-et. Az oldat végső megfigyelt pH-értéke 8,5 felett legyen, előpyösen 9 felett, célszerűen 9,5 körül. A nátriumhidroxid-oldatot célszerűen 15-35 °C közötti hőmérsékleten adagoljuk, előnyös azonban a 20-30 °C közötti, például a 25 °C körüli hőmérséklet alkalmazása. Az adagolás során előnyösen keverést is alkalmazunk a homogén elegy létrehozásának elősegítésére, és ezáltal elkerüljük azt is, hogy a pH-érték túlzott helyi növekedése bekövetkezzen. Általában 1,02—1,12 ekvivalens mennyiségű nátriumhidroxid elegendő az amoxicillin oldódásához, különösen előnyösen 1,08—1,11 ekvivalens mennyiséget, célszerűen 1,10 ekvivalens mennyiséget alkalmazunk. Kívánt esetben izopropanolos nátrium-izopropilát-oldatot is használhatunk a nátriumhidroxid-oldat helyett, előnyös azonban a nátriumhidroxid alkalmazása. Az amoxicillin-trihidrát feloldása után az oldatot kívánt esetben lehűtjük, például 5 és —10 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 0 °C-ra. A porlasztásos szárítás előtt az oldatot adott esetben szűrjük az esetleg jelenlevő szilárd anyag eltávolítása céljából. A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy amoxicillin-trihidrátot víz és izopropanol elegyében szuszpendálunk, a szuszpenziót vizes nátriumhidroxid-oldattal vagy izopropanolos nátrium-izopropilát-oldattal kezeljük, a kapott, 5—25 súly% amoxicillin-nátriumsót és 10—20 súly% izopropanolt tartalmazó vizes oldatot, amelyben az izopropanol és az amoxicillin-nátriumsó súlyaránya 5 : 3—3 : 3, kívánt esetben +10 és — 20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, adott esetben szűrjük, végül 155-200 °C bemeneti hőmérsékletű porlasztásos szárítón vezetjük át. A találmány szerinti eljárással előállított szilárd amoxicillin-nátriumsó általában legfeljebb 6 súly% bomlásterméket, például penicfllosav-nátriumsót és dimert tartalmaz. Rendszerint azonban ezeknek a mennyisége 5% alatt van, előnyösen pedig 4% alatt van. Az eljárás során azonban kis mennyiségben képződnek ilyen bomlástermékek, többnyire 2% mennyiségben. A találmány szerinti eljárással előnyösen tiszta szilárd amoxicillin-nátriumsót kapunk, amely kevesebb, mint l,5súly% szerves oldószer (azaz izopropilalkohol) maradékot tartalmaz. Ennek mennyisége előnyösen 0,1-1,0 súly%, célszerűen 0,2-08 súly%. A kapott termék víztartalma 3 súly% alatt van, általában 0,5-2,5 súly%, jóllehet 2,5-3 súly% víztartalmú anyag könnyebben előállítható. Az l,5súly% feletti izopropanol-maradék és a 3 súly% feletti víztartalom kerülendő, mivel jelenlétükben a termék tárolhatósága csökken. A fentebb megadott szűkebb koncentrációtartományok az előnyösek, mivel akkor a termék kedvezőbb jellemzőkkel rendelkezik. A találmány szerinti eljárással nyert amoxicillin-nátriumsó más szennyező anyagokat, például nátriumkloridot is tartalmazhat kis mennyiségben. E szennyező anyagok az eljáráshoz alkalmazott eredeti amoxicillin-trihidrátban jelenlevő szennyezésektől eredhetnek. A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállított amoxicillin-nátriumsó szokatlanul nagy tisztaságú, azaz általában 85 súly%, előnyösen 87-90 súly% hatóanyagot tartalmaz. összehasonlításul a 3. példában reprodukáltuk az 1 241 844 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 16. példáját. Az ismert eljárás szerint nyert termék mindössze 75,9%, amoxicillin-nátriumsót tartalmaz, azaz lényegesen szennyezettebb a találmány szerinti eljárás termékénél. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
