174892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd 6(D)-(alfa-amino-p-hidroxifenil-acetamido)-penám-3-karbonsav nátriumsó előállítására
5 174892 6 A fentebb felsorolt előnyökön (jó tárolhatóság, stabil és jó megjelenésű oldat) túlmenően az amoxicillin-nátriumsó 10%-os oldata általában 8,5-9,3 közötti, többnyire 8,7-9,1 közötti pH-értékű, és ezt beadáskor a betegek jól tűrik. A találmány szerinti eljárással előállított szilárd amoxicillin-nátriumsóból úgy állítunk elő parenterálisan beadható gyógyszerkészítményt, hogy körülbelül 0,25-1,0 g mennyiséget feloldunk steril, pirogén anyagoktól mentes vízben. Az injekció előállítására szolgáló port például leforrasztott ampullákban tarthatjuk. Az elkészített oldatok befecskendezése után maximális amoxicillin-vérszint jön létre. A találmány szerinti eljárással előállított amoxicillin-nátriumsó toxicitása rendkívül csekély. A találmány szerinti eljárást az alábbi 1. és 2. példával részletesen ismertetjük. 1. példa Amoxicillin-nátriumsó előállítása 335 g amoxicillin-trihidrátot 810 ml, pirogén anyagoktól mentes desztillált víz és 506 ml izopropanol elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz erőteljes keverés közben 5 perc alatt hozzáadunk 425 ml 2N vizes nátriurnhidroxid-oldatot. Az adagolást 24—30 * °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az oldatot gyorsan 0 °C-ra hűtjük, 5 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd pedig szűrjük. Az éles szűrletet szűréssel sterilizáljuk. Az így kapott oldatot porlasztásos szárításnak vetjük alá, 155—200 °C bemeneti hőmérséklet és 95-100 °C kimeneti hőmérséklet alkalmazásával. ANHYDRO típusú laboratóriumi centrifugális tárcsás porlasztásos szárító alkalmazásával (gyártó cég Anhydro AS, Koppenhága) a fenti kísérleti körülmények között, 3 liter/óra betáplálási sebesség mellett óránként 0,3 kg szárított amoxicillin-nátriumsót kapunk. Az eljárás során 195-200 °C bemeneti hőmérsékletet és 100—105 °C kimeneti hőmérsékletet is alkalmazhatunk. A tárcsa fordulatszáma célszerűen 45 000 fordulat/perc, az előnyös levegőáramlási sebesség pedig 125 m2 3/óra. A kapott amoxiciUin-nátriumsót önmagában ismert módon ampullákba tölthetjük. Az anyagot lehetőleg ne tegyük ki nedvesség behatásának. 2. példa Amoxicillin-nátriumsó előállítása Az 1. példa szerint kapott éles szűrletet kisebb üzemi méretű, NIRO típusú forgótárcsás porlasztásos szárító berendezésbe (gyártó cég Niro Atomiser Ltd., Koppenhága) adagoljuk 10 liter/óra sebességgel. óránként 1,2 kg szárított amoxicillin-nátriumsót kapunk. A berendezésnél 155—165 °C bemeneti hőmérséklet és 105-110 °C kimeneti hőmérséklet alkalmazható. A találmány szerinti eljárással kapott 40 sarzs amoxicillin-nátriumsó átlagos összetétele a következő volt: Amoxicillin-nátriumsó 89% Víz 2,7% Izopropilalkohol 0,7% Penicillosav-nátriumsó és dimer 5,6% Vízben történő oldáskor a pH-értéke 8,9 volt. Az oldat 10 súly%-os színtelen és volt. 3. példa Amoxicillin-nátriumsó előállítása az 1 241 844 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 16. példája alapján 8,40 g (0,02 mól) amoxicillin-trihidrátot 250 ml diklórmetánban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,75 g (0,024 mól) dietilamint, és a reakcióelegyet 15 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet 15 °C-on tartjuk, s a levegő nedvességét a lombik bedugaszolásával kizárjuk. 25 ml metanolt adunk hozzá, és a keverést addig folytatjuk, amíg a szilárd anyag gyakorlatilag teljesen fel nem oldódik. (Ehhez körülbelül 5 perc szükséges.) Előzetesen 1 órán át 100°C-on tartott, majd lehűtött, 5,0 g 4A típusú molekulaszitát adunk az oldathoz, és további 30 percig keverjük 15°C-on. Ezután száraz zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és az éles halványsárga oldathoz 15°C-on 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 23,6 ml vízmentes 4-metil-pentan-2-onnal készült 0,85 mólos 2-etil-hexánsav-nátrium-oldatot (0,02 mól), a levegő nedvességének kizárásával. Azonnal fehér, amorf anyag válik ki, amely keverésre ragacsossá válik. Dekantálással elkülönítjük, 100 ml diklórmetánt adunk hozzá, és trituráljuk. Hamarosan finom, fehér, amorf szilárd anyaggá alakul, amelyet szűrünk, diklórmetánnal mosunk, vákuumban szárítjuk. 6,4 g amoxiciUin-nátriumsót kapunk. A fenti ismert eljárással kapott termék analízise a következő volt: Amoxicillin-nátriumsó 75,9% 2-Etil-hexánsav 1,0% Víz 3,1% Oldószerek: diklórmetán 6,8% metanol 0,5% 2-metil-pentan-2-on 0,2% Penicillosav, dimer stb. 6% felett. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
