174864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált laktámok előállítására
174864 12 célra alkalmazható és cégünk laboratóriumaiban kifejlesztett, úgynevezett aktív megelőzési teszt [lásd Greindl. M. és Preat, S.: Arch. Int. Pharmacodyn. Therap., 223 (1), 168-161 (1976)] elvét az alábbiakban írhatjuk le. Megfigyeljük, hogy a kísérleti állatként használt patkány mikor húzza vissza hátsó lábát akkor, ha növekvő és folyamatosan mért nyomásnak vetjük alá azt. Azt a nyomást, amelynél a visszahúzás megtörténik, reakcióküszöbnek fogjuk nevezni. Ezt a küszöböt az alkalmazott mérőberendezés (az Ugo Basile milánói cég által gyártott fájdalommérő) skálabeosztásának számával fejezzük ki és így megfelel annak a minimális nyomásnak, amelynél az állat visszahúzza lábát. Ezt a nyomásértéket tehát közvetlenül az alkalmazott mérőberendezés skálájáról leolvashatjuk. Ha 24 órával később az állatokat újból vizsgálatnak vetjük alá, akkor a kontrollállatok* esetében nem mutatható ki, hogy azok emlékeznének az előző napi kísérletre, vagyis a visszahúzás (azaz a megelőzés) lényegében azonos nyomáson megy végbe, mint az előző napon. Ugyanakkor viszont az emlékezési folyamatra pozitív hatást kifejtő anyaggal (például Piracetammal) kezelt állatok esetében jelentős mértékű emlékezés mutatható ki, tekintettel arra, hogy a visszahúzás, vagyis a megelőzés statisztikailag kimutathatóan kisebb nyomásoknál bekövetkezik, mint a kontrollállatoknál. Kísérletenként minimálisan 20 patkányt (10 kontrollt és 10 kezeltet) használunk, a hatásos dózist pedig úgy definiáljuk, hogy az egyenlő azzal a minimális dózissal, amely 11 skálafokozattal csökkenti a visszahúzást előidéző nyomást. Az I általános képletű vegyületek közül az A., G., H.. 1, J.. K., L., N., O., P., Q., R., V. és W. vegyületek a fentiekben ismertetett kísérleti körülmények között az alábbi I. táblázatban közölt hatást adják. 11 I. táblázat ísérleti ■gyülci Hatásos dózis mg/kg-ban Hatásos dózis millimól/kg-ban A 0.40 0,002 G 0.51 0,002 H 0,0024 0,00001 1 5.94 0.02 J 0,21 0.001 K 4,54 0.02 L 0,23 0,001 N 2.13 0,01 O 2.27 0.01 P 2,41 0,01 I. táblázat folytatása Kísérleti vegyület Hatásos dózis mg/kg-ban Hatásos dózis millimól/kg-ban 0. 2,13 0,01 R 2,75 0,01 V 2,27 0,01 W 2,55 0,01 Piracetam 3,50 0,025 A táblázatból látható, hogy valamennyi találmány szerinti vegyület az emlékezi folyamatra jól ismert módon hatásos Piacetamnál kedvezőbb hatású. B) Az emlékezési folyamatra kifejtett hatás bizonyítható a gerincrögzülési idő csökkentésével. Az utóbbi mérésével kapcsolatos teszt a szakirodalomból [Giurgea, C. és Mouravieff-Lesuisse, F.: Arch. Int. Pharmacodyn., 191(2), 279 (1971)] jól ismert mint alapvető emlékezési modell és mint olyan teszt, amely a farmakológiai hatást a klinikai pszichopatológiai eredményekkel jó korrelációban mutatja. A nyúltagy féloldali eltávolítása után a patkányok esetében a hátsó lábak között testtartásbeli aszimmetria észlelhető. Ez az aszimmetria megmaradhat még gerincátmetszés esetén is abban az esetben, ha az állat elegendően hosszú időt töltött el ebben az aszimmetrikus pozícióban. Ez az idő — amelyet tehát gerincrögzülési időnek nevezünk - az itt ismertetett kísérleti körülmények között 45 perc. Ugyanakkor ha a gerincátmetszést ezen időperiódus letelte előtt, például az aszimmetria kezdete után 35 perccel hajtjuk végre, akkor az aszimmetria megszűnik. Placébóval kezelt állatok egyike sem tartja meg az aszimmetriát ilyen körülmények között. Ugyanakkor viszont azokat a vegyületeket tekintjük aktívnak, amelyek lehetővé teszik, hogy a patkányok megtartsák az aszimmetrikus pozíciót (vagyis létrejöjjön a gerincrögzülés) akkor, amikor a gerincátmetszést 35 perc elteltével végezzük. Az A. vegyület peritoneálisan beadva az alábbi II. táblázatban ismertetett hatást váltja ki. Az „állatok száma” kifejezés alatt azon állatok száma értendő, amelyek pozitiven reagáltak a kísérletben azon állatok számához képest, amelyeket kezeltünk. II. táblázat ■ Kísérleti vegyület Hatásos dózis mg/kg-ban Hatásos dózis mmól/kg-ban Állatok száma A. vegyület 6,4 0,032 3/7 20.0 0,1 4/5 Piracetam 30,0 0,2 4I911 1/ Az adatot lásd Giurgea és munkatársa fent említett cikkében 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
