174850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21 halogén-pregnán-17 Ó-észterek előállítására
3 174850 4 A jelen találmány szerinti eljárás kiküszöböli ezeket a nehézségeket és lehetővé teszi a kívánt 21-halogén-pregnán-17a-észterek igen egyszerű módon, nagy termelési hányaddal és tiszta kristályos termék alakjában történő előállítását egyetlen reakciólépésben, a megfelelő 17a,21-dihidroxi-pregnán 17a,21 -ciklusos ortoészterének valamely halogénvegyülettel, szerves oldószer jelenlétében történő reagáltatás útján, ez a reakció akár szobahőmérsékleten, akár magasabb hőmérsékleten, igen rövid idő alatt, kitűnő hozammal megy végbe. Közelebbről megjelölve, a találmány tárgya eljárás a 17-helyzetben a csatolt rajz szerinti (I) általános rész-képletnek megfelelő szerkezetű 21-halogén-pregnán-17a-észterek — e képletben RÍ—9 szénatomos alkilcsoport, 4—6 szénatomos cikloalkil-csoport vagy fenilcsoport, X halogénatomot képvisel -előállítására, oly módon, hogy valamely, a 17-, 20- és 21-helyzetben a (II) általános rész-képletnek megfelelő szerkezetű 17a,21-dihidroxi-pregnán- 17a,21 -ciklusos ortoésztert — e képletben Rx rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel és R jelentése a fentivel egyező — valamely szilil-halogeniddel, k arb o n sa v -halogeniddel, foszfor-oxihalogeniddel, szulfonil-halogeniddel, N-halogén-imiddel, N-halogén-amiddal vagy foszfor-pentahalogeniddel reagáltatunk, valamely poláros szerves oldószer, célszerűen dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid, vagy pedig valamely szerves poláros oldószer és valamely szerves nempoláros oldószer elegye jelenlétében. A találmány szerinti eljárással előállítható 21-halogén-pregnán-17a-észterek értékes gyulladásgátló gyógyszerek. A fenti általános képletek meghatározásában, valamint e leírás további részeiben a „rövidszénláncú alkilcsoport”, „rövidszénláncú alkenilcsoport” és „rövidszénláncú alkoxicsoport” kifejezések, amennyiben más kifejezetten megadva nincs, legfeljebb 5 szénatomos csoportokat jelentenek, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. A „fenilcsoport” és „fenoxicsoport” kifejezések nemcsak helyettesítetlen fenil- illetőleg fenoxicsoportot, hanem gyűrűben valamely alkalmas helyettesítőt tartalmazó ilyen csoportot is jelenthetnek. Az „aralkilcsoport” kifejezés oly rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, amely fenilcsoporttal van helyettesítve, mint például a fenil-etil-csoport. A meghatározásokban szereplő „halogénatom” klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom lehet. Az (I) altalános képlet fenti meghatározásának körébe eső vegyületek fiziológiailag, aktív anyagok, amelyek általában glukokortikoid és gyulladásgátló hatásúak, anúnt ezt például az előzőekben idézett szabadalmi közzétételi illetőleg közrebocsátási iratok ismertetik. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja esetében a (II) általános rész-képletnek megfelelő szerkezetű kiindulási vegyületet valamely szerves poláros oldószerben, mint dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, hexametil-foszforsav-triamidban, dimetil-szulfoxidban, vagy valamely említett szerves poláros oldószer és egy szerves nempoláros oldószer, mint benzol, ciklohexán, tetrahidrofurán, dioxán, éter, kloroform, diklór-metán vagy hasonlók elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot hozzáadjuk a fentebb említett halogénvegyületek (szilil-halogenidek, karbonsav-halogenidek, foszfor-oxihalogenidek, szulfonil-halogenidek, N-halogén-imidek, N-halogén-amidok vagy foszfor-pentahalogenidek) valamelyikéhez. Az így kapott reakcióelegyet azután 5—10 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, vagy még előnyösebben, szobahőmérsékleten 30 perctől 3 óráig terjedő ideig állni hagyjuk a reakció teljes végbemenetelének lefolytatására. Az így kapott, az (I) általános rész-képletnek megfelelő szerkezetű reakcióterméket azután kívánt esetben átkristályosítással vagy a szükséghez képest oszlop-kromatográfiásan vagy vékonyréteg-kromatográfiásan tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárás legfontosabb jellemzője az, hogy az említett halogénvegyület-kiindulási anyagot az ugyancsak említett szerves poláros oldószer jelenlétében alkalmazzuk. Ilyen körülmények között két szelektív reakció megy egyidejűleg végbe, a kiindulási (II) általános rész-képletű vegyület 21-helyzetben történő halogénezése és a 17a-helyzetben való észterezés. Ennek következtében az eljárás gyorsan és egyszerűen megy végbe, az ismert eljárások esetében fellépő fentebb ismertetett hátrányok nélkül. Emellett még olyan esetekben is, amikor a (II) általános rész-képletnek megfelelő ciklusos ortoészter valahol, például a ll-helyzetben további hidroxilcsoportot tartalmaz, akkor is szelektíven megy végbe az észterezés a 17a-helyzetben, anélkül, hogy a másik hidroxilcsoporton bármiféle reakció lejátszódnék és így e további hidroxilcsoportot nem szükséges külön megvédeni. A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazható halogénvegyületek sorában a szilil-halogenidek a (III) általános képletnek megfelelő szerkezetűek lehetnek, a képletben R2, R3, R4 és Rs közül egynek, kettőnek vagy háromnak a helyén halogénatom áll, míg a többi egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy fenilcsoport lehet. Az itt szereplő alkilcsoportok adott esetben halogén-helyettesítőt is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (III) általános képletű szilil-halogenidek előnyös példáiként a trimetil-szilil-halogenidek, trietil-szilil-halogenidek, triizopropil-szilil-halogenidek, a halogénmetil-dimetil-szilil-halogenidek, dimetil-szilil-dihalogenidek, trifenil-szilil-halogenidek, difenil-szilil-dihalogenidek és metil-szilil-trihalogenidek említhetők. A kiindulási halogénvegyületek sorában ugyancsak alkalmazhatók a karbonsav-halogenidek, a (IV) és (V) általános képletű vegyületek, e képletekben R« 1—16 szénatomos alkilcsoportot, 2—14 szénatomos alkenil-csoportot, 6-10 szénatomos cikloalkilcsoportot, halogén-formil-csoportot, rövidszénláncú alkoxikarbonil -csoportot, arilcsoportot vagy telítetlen laktongyűrűt, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
