174848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15,15-etiléndioxi-prosztánsav-származékok előállítására
3 174848 4 felelő 15-keto-prosztaglandinok a prosztaglandinokra jellemző fiziológiai hatásokat csak erősen lecsökkent formában mutatják, ezért az új vegyületek kedvező tulajdonságai nem voltak várhatók. Az új vegyületek előnyei közé tartozik, hogy igen könynyen hozzáférhetők, a 15-helyzetű szénatomon nincs aszimmetriacentrumuk és ezért nagyobb technikai ráfordítás nélkül tiszta formában előállíthatok. A találmány tárgya eljárás I általános képletű prosztán savszármazékok - ahol R, hidrogénatomot, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoportot, fenil-fenacil-, halogén-fenil- vagy bifenililcsoportot jelent, R2ésR3 jelentése egymástól különböző és hidroxilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, vagy R2 és R3 együtt oxigénatomot jelent. A —CH2 —CH2 — vagy transz-CH=CH—csoportot, B, -CH2-CH2- vagy cisz—CH=CH-csoportot. D és E együtt közvetlen kötést vagy D egyenes vagy elágazó, 1-5 szénatomszámű aikiléncsoportot és E oxigénatomot. R4 1-10 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoportot, adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot, naftilvagy dioxa-indanil-csoportot jelent, X------ -Y a vagy b képletű csoportot jelent, ha R2 és R, különböző és jelentésük hidroxilcsoport, vagy hidrogénatom, vagy X---------Y a képletű vagy -CH-CH-csoportot jelent, ha R2 és R, együtt oxigénatomot jelent. és - ha R, hidrogénatom - fiziológiásán elviselhető bázisokkal képezett sóik. valamint a megfelelő I általános képletű antipódok és racemátok előállítására. Sóképzésre alkalmas, fiziológiásán elviselhető sók az alkáli-hidroxidok. mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok. mint kalcium-hidroxid, ammónia, aminok, mint etanolamin, dietanolamin, trietil-amin, N-metil-glukamin, morfohn, trisz(hidroxi-metil)-metil-amin. Az I általános képletű új prosztaglandinokat úgy állítjuk elő, hogy a) egy II általános képletű ketont - ahol A, D, E és R4 az I általános képletnél megadott jelentésű és Ac \—4 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportot jelent — etilénglikollal ketálozunk, a kapott III általános képletű ketált - ahol A, D, E és R4 az I általános képletnél és Ac a II általános képletnél megadott jelentésű - egyszerűsített Corey-szintézis útján diizobutil-alumínium-hidriddel IV általános képletű félacetállá - ahol A, D, E és R4 az 1 általános képletnél megadott jelentésű — redukáljuk és a IV általános képletű félacetált PH3- P=CH-(CH2)3-COOR! V általános képletű Wittig-reagenssel - ahol Ph fenilcsoportot jelent és R, az I általános képletnél megadott jelentésű — la általános képletű vegyületté - ahol Rj, A, D, E és R4 az I általános képletnél megadott jelentésű — alakítjuk át, és adott esetben a kapott vegyületben — az R!, R2, R3 és B szubsztituensnek az I általános képletű végtermékben megkívántjelentésétől függően — tetszőleges sorrendben az 1-karboxil-csoportot észterezzük és/vagy a 9-hidroxil-csoportot és/vagy a 11-hidroxil-csoportot oxidáljuk és adott esetben a 11-hidroxil-csoportot eltávolítva dehidratálunk vagy a 9-oxo-csoportot redukáljuk és a 9/3-hidroxivegyületet elkülönítjük és/vagy az 5,6-kettőskötést hidrogénezzük és kívánt esetben az 1-karboxi-vegyületet valamely, fiziológiásán elfogadható bázissal alkotott sójává alakítjuk át, vagy b) az a) eljárással előállított III általános képletű ketált - ahol A transz-kettőskötést, D-CEI2 csoportot, E oxigénatomot, R4 az alkilcsoport kivételével az I általános képletnél megadott csoport egyikét jelenti és Ac a II általános képletnél megadott jelentésű - átészterezéssel VI általános képletű alkohollá alakítjuk át. dihidropiránnal a VII általános képletű tetrahidropiranil-étert állítjuk elő, majd diizobutil-alumínium-hidriddel Vili általános képletű félacetállá redukáljuk - a VI, VII és VIII általános képletű vegyületekben R4 jelentése a fenti - és a Vili általános képletű félacetált V általános képletű Wittig-reagenssel - ahol P és R, jelentése a fenti — IX általános képletű vegyületté alakítjuk át és - az R,. R,, R, szubsztituenseknek az I általános képletű vegyületben megkívánt végső jelentésétől függően - a tetrahidropiranil-éter-csoportot lehasítjuk vagy Jones-reagenssel a IX általános képletű vegyületet X általános képletű vegyületté oxidáljuk - a IX és X általános képletű vegyületekben R, jelentése az I általános képletnél megadott és R4 jelentése a fenti -, majd a tetrahidropiranil-étert hasítjuk, a karboxilcsoportot észterezzük, vagy a 9-oxocsoportot redukáljuk és a 9j3-hidroxivegyületet elkülönítjük. A fent említett optikailag aktív vegyületek helyett természetesen a megfelelő antipódok vagy racemátok is használhatók. Az a) eljárás szerinti ketálozásnál valamely II általános képletű ketont önmagában ismert módon ketálozunk. így például a ketont etilénglikollal, savas katalizátor jelenlétében vízleválasztás közben melegítjük. Különösen előnyös savas katalizátor a p-toluolszulfonsav és a perklórsav. Az első lépésben kapott III általános képletű ketálok diizobutil-alumínium-hidriddel közömbös oldószerben, alacsony hőmérsékleten IV általános képletű félacetálokká redukálhatok. Eközben a ciklopentángyűrűn levő észtercsoport lehasad. A reakciót alacsony hőmérsékleten, előnyösen —120° és —30°C között közömbös oldószerben, mint hexánban, toluolban, glyme-ben, dietil-éterben vagy tetrahídrofuránban hajtjuk végre. A IV általános képletű félacetált az V általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatjuk, amelyet a megfelelő foszfónium-bromidból metánszulfinil-metil-nátriummal vagy kálium-terc-butiláttal dimetil-szulfoxidos közegben állítunk elő. A reakciót előnyösen 0—100°C, előnyösen 20—80 °C között, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
