174848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15,15-etiléndioxi-prosztánsav-származékok előállítására
5 174848 6 sem proton-donor, sem proton-akceptor oldószer, mint dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid jelenlétében hajtjuk végre. A Wittig-reagens 4—R, —0—CO-trifenil-butil-foszfónium-bromidból a reakció folyamán is felszabadítható kálium-terc-butiláttal. A 9-hidroxilcsoport szelektív oxidálását ezüst-karbonáttal, Fetizon-reagenssel [Tetrahedron 29, 2867. (1973)], aktív barnakővel [Proc. Chem. Soc. 1964, 110.] vagy platina jelenlétében oxigénnel [Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169. (1962)] hajtjuk végre közömbös oldószerben. Oldószerként benzolt, toluolt, xilolt, etil-acetátot, acetont, tetrahidrofuránt, dietil-étert és dioxánt használhatunk. A reakciót 20-110°C-on az ezüst-karbonát- vagy Fetizon-oxidációnál, előnyösen a benzol vagy toluol forráspontján, barnakővel vagy platina/oxigénnel történő oxidációnál pedig előnyösen 20-50°C-on hajtjuk végre. A 11-hidroxilcsoport oxidálását Jones-reagenssel (J. Chem. Soc. 1953, 2555.) -40° és +20 °C között, előnyösen — 20 °C-on végezhetjük el. Az a) eljárással előállított III általános képletű ketálokat alkáli-karbonáttal, például kálium-karbonáttal metanolban, 0—50 °C, előnyösen 25 °C hőmérsékleten VI általános képletű vegyületekké észterezzük át. A kapott alkoholt dihidropiránnal és savas katalizátorral, előnyösen p-toluolszulfonsavval. közömbös oldószerben, előnyösen metilén-kloridban, 0—50 °C, előnyösen 5—20 °C között VII általános képletű tetrahidropiranil-éterré alakítjuk át. Diizobutil-alumínium-hidrid vagy lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidrid közömbös oldószeres oldatával redukálva Vili általános képletű félacetálokat kapunk. A reakciót alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -120°C és —30 °C között közömbös oldószerben, mint hexánban, toluolban, glyme-ben, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A Vili általános képletű félacetált az V általános képletű Wittig-reagenssel — melyet a megfelelő foszfónium-bromidból metánszulfinil-metil-nátriummal vagy kálium-terc-butiláttal dimetil-szulfoxidban állítunk elő - IX általános képletű vegyületekké alakítjuk át. A reakciót 0 — 100 °C-on, előnyösen 20-80 °C-on aprotikus oldószerben, mint dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre. A Wittig-reagenst 4—R, —O—CO-trifenil-butil-foszfónium-bromidból kálium-terc-butiláttal a reakció folyamán is felszabadíthatjuk. A 9-hidroxil-csoportot Jones-reagenssel (J. Chem. Soc. 1953, 2555.) oxidáljuk X általános képletű ketonná. Az oxidálószert feleslegben alkalmazzuk alkalmas hígítószer, mint aceton jelenlétében. 0° és —50 °C, előnyösen —20 °C hőmérsékleten. A reakció általában 5—30 perc alatt befejeződik. A IX és X általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületekké történő hidrolízisét — ahol R,, R2 és R, az I általános képletnél megadott jelentésű és A transz-kettőskötést, B cisz-kettőskötést, D-CH2 -csoportot, E oxigénatomot, R4 az alkilcsoport kivételével az I általános képletnél megadott csoportok egyikét és X-----Y a képletű csoportot jelent - ismert módszerekkel szerves sav, mint ecetsav, propionsav stb., vagy szervetlen sav, például sósav vizes oldatában hajtjuk végre. Az oldékonyság elősegítésére célszerűen vízzel elegyedő szerves oldószert adunk az elegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint metanol vagy etanol és éterek, mint dimetoxi-etán, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyben részesítjük a tetrahidrofurán használatát. A hidrolízist 20° és 80°C között, előnyösen 25 °C-on hajtjuk végre. A megfelelő PGF2 ^-analógok (R2=H, R3 = -OH) előállítása céljából az a) vagy a b) eljárással előállított PGE-származékokat ÍR 2 és r3=0) ketonok redukálására alkalmas redukálószerrel kezeljük. Redukálószerként tekintetbe jön például a nátrium-bór-hidrid vagy a cink-bór-hidrid. A keletkezett epimerkeveréket szokásos módon oszlopvagy rétegkromatográfiával választjuk szét. Az a) vagy a b) eljárással kapott vegyületeket még adott esetben önmagában ismert módon észterezhetjük és/vagy hidrogénezhetjük. A szabad savak (R, = —C02H) fiziológiásán elviselhető bázisokkal sókká alakíthatók át. Az I általános képletű észterek - ahol R, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent — előállítása céljából az 1-karboxi-vegyületeket diazo-szénhidrogénekkel önmagában ismert módon reagáltatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel való észterezést például úgy hajtjuk végre, hogy a diazo-szénhidrogén közömbös oldószeres - előnyösen dietil-éteres — oldatát az 1-karboxivegyület azonos, vagy más közömbös oldószerrel, például metilén-kloriddal készült oldatával elegyítjük. Az 1 -30 perc alatt lejátszódó reakció befejeződése után az oldószert eltávolítjuk, és az észtert szokásos módon tisztítjuk. A diazo-alkánok vagy ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok [Org. Reactions 8, 389-394 (1954)]. Az R[ szubsztituensnek megfelelő fenil-fenacil-csoport bevitelére az I általános képletű 1-karboxi-vegyül etet a megfelelő halogénvegyülettel — előnyösen a brómszármazékkal - reagáltatjuk, hidrogén-halogenidet lehasító reagens jelenlétében. Hidrogén-halogenidet lehasító reagensként például ezüst-oxidot. nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy aminokat, mint trimetil-amint, trietil-amint, tributil-amint, trioktil-amint és piridint használhatunk. A halogénvegyülettel való reakciót közömbös oldószerben, előnyösen acetonban, acetonitrilben, dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre —80 °C és +100 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten. Olyan I általános képletű észterek előállítása céljából, ahol Rj halogén-fenil- vagy bifenililcsoportot jelent, az 1-karboxi-vegyületet és a megfelelőaril-hidroxi-vegyületet diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk alkalmas bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében, közömbös oldószerben. Oldószerként metilén-klorid, etilén-klorid, kloroform, etil-acetát, tetrahidrofurán jön tekintetbe, előnyösen kloroformot használunk. A reakciót -30 °C és + 50 °C között, előnyösen 10 °C-on hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
