174844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo(3,4-b)piridin-ketonok előállítására
3 174844 4 lépésénél az 1-helyzetű arilmetil- vagy heterometilcsoportot oxidálószerrel, így szeléndioxiddal magas forráspontú oldószerben eltávolítják, így az 1-helyzetben szubsztituálatlan terméket kapják. A szeléndioxid költséges reagens, és a reakció végrehajtása után nehezen távolítható el. Továbbá, ha az A általános képletben R5 alkilcsoport, a hozam alacsony. Ezek a tényezők hátrányosan befolyásolják az eljárás gazdaságosságát. Azt találtuk, hogy az 1-helyzetben szubsztituálatlan pirazolo[3,4-b]piridin-5-ketonok előállítására szolgáló eljárás lényegesen javítható, ha kiindulási anyagként 1-helyzetben furanilmetil-csoportot tartalmazó pirazolo[3,4-b]piridin-5-ketont alkalmazunk, és a furanilmetil-csoportot erős szervetlen savval, például foszforsavval, polifoszforsawal vagy kénsavval távolítjuk el. A találmány tárgya új eljárás az ismertetett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt, egyes pirazolo[3,4-b]piridin-5-ketonok előállítására. A találmány szerint az I általános képletű ismert pirazolo[3,4-b]piridin-5-ketonokat állítjuk elő. Ebben a képletben Rt 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, és R2 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R! etoxicsoport vagy butilamino-csoport, R2 metil-, etil- vagy fenilcsoport. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet - ahol Rj és R2 a fenti jelentésűek — előnyösen magasabb hőmérsékleten, így 30-90 °C-on erős szervetlen savval, így foszforsavval, polifoszforsawal vagy kénsawal kezelünk. A használt sav nagykoncentrációjú, legalább 90%-os, és ez szolgálhat reakcióközegként is. A savat feleslegben használjuk, vagyis kb. 3-20 rész savat alkalmazunk 1 rész vegyületre, de előnyösen a minimális mennyiséget, hogy a sav később semlegesítendő mennyiségét csökkentsük. A reakció kb. 1—12 óra alatt általában végbemegy. A reakció befejeződése után a keveréket vízzel hígítjuk, így a sót hidrolizáljuk, és a szabad bázist kapjuk, amelyet az oldhatatlan melléktermékektől szűréssel elkülönítünk. Ezután a szőriéihez az alkalmazott ásványi sav anionjával jól oldódó sót képező bázist, így ammóniát (előnyös), nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, vagy hasonlót adunk, amelyek szulfátjai, foszfátjai stb. vízben igen jól oldódnak, a maradék savat semlegesítjük, ekkor a termék rendszerint kiválik, ezt izoláljuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai a 3 828 057 és 3 855 675 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint állíthatók elő. A kapott termékek mint a központi idegrendszerre ható nyugtatok és gyulladásgátlószerek alkalmazhatók (vö. 3 828 057 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. A példákban megadott hőmérsékleti értékek °C-ban értendők. 1. példa a) l/[l-(2-furanil)-metil-pirazolil]-amino/-metilénl-benzoilecetsav-etilészter 163 g (1 mól) l-(2-furanil)-metil-5-amino-pirazolt és 248 g (1 mól) etoximetilén-benzoilecetsav-etilésztert 130°-on melegítünk kb. 1 órán át, amíg alkohol már nem desztillál. Az olajos maradék lehűtéskor kikristályosodik, ezt hexánból átkristályosítjuk, a hozam 310 g |/[l-(2-furanil)-metil-5-pirazolil]- amino/-metilén|-benzoilecetsav-etilészter (85%), olvadáspontja 75-77°. b) 5-Benzoil-4-hidroxi-l-[(2-furanil)-metil]-l H-pirazolo[3,4-b]piridin 36,5 g |/[l-(2-furanil)-metil-5-pirazolil]-amino/-metilénl-benzoüecetsav-etilésztert 50 ml difeniléterben feloldunk, és az oldatot 260°-on 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert ledesztillálva sötét színű olajat kapunk, amely metanol hozzáadására kristályosodik. A terméket átkristályosítva 20 g 5-benzoil-4-hidroxi-1 -[(2-furanil)-metil]-l H-pirazolo[3,4-b]piridint kapunk (65%), olvadáspontja 102 . c) 5-Benzoil-4-etoxi-l -[(2-furanil)-metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin 3,3 g (0,01 mól) 5-benzoil-4-hidroxi-1 -[2-furanil)-metil]-lH-pirazolo[3,4-b]piridint 20 ml dimetilformamidban feloldunk. Az oldathoz 2,8 g káliumkarbonátot és 3,1 g etiljodidot adunk, és a keveréket 12 órán át 60°-on tartjuk. A káliumkarbonát felesleget kiszűrjük, és az elegyhez vizet adunk. 5-Benzoil-4-etoxi-l-[(2-furanil)-metil]- lH-pirazolo[3,4-b]piridin válik ki, ezt etilacetátból átkristályosítjuk. A hozam 3 g (86%), az olvadáspont 70°. d) 5-Benzoil-4-etoxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridin 34,7 g (0,1 mól) 5-benzoil4-etoxi-l-[(2-furanil)-metil]-lH-pirazolo[3,4-b]piridint 200 ml polifoszforsavban 60°-on folytonos keverés közben feloldunk. Az oldatot még további 12 órán át melegítjük és keverjük. A sötétszínű keveréket ekkor 500 ml jeges vízbe öntjük és szűrjük. A szürletet 30%-os ammóniumhidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk. Az 5-benzoil-4-etoxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridin kiválik, ezt kiszűrjük, a hozam 13,9 g (52%), olvadáspontja 202—203 ° (butanol). 2. példa 5-Benzoil-4-et oxi-1H-pirazolo[ 3,4-b Jpiridin 87 g (0,25 mól) 5-benzoil-4-etoxi-l-[(2-furanil)-metil]-lH-pirazolo[3,4-b]piridint 300 ni tömény 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
